logo

Navodila za uporabo zdravil, analogi, pregledi

ZDRAVILA ZA PREDPISI BOLNIKU IMENUJE SAMO ZDRAVNIK. TA NAVODILO JE SAMO ZA MEDICINSKE PONUDNIKE.

Opis zdravilne učinkovine Dabigatran eteksilat / Dabigatrani eteksilas.

Formula: C34H41N7O5, kemijsko ime: N - [[2 - [[[4 - [[[(heksiloksi) karbonil] amino] iminometil] fenil] amino] metil] -1-metil-1H-benzimidazol-5-il-] -N-piridinil-beta-alanin etil ester metansulfonat.
Farmakološka skupina: hematotropna sredstva / antikoagulanti.
Farmakološko delovanje: antikoagulant, antitrombotik.

Farmakološke lastnosti

Dabigatran eteksilat je antikoagulant, neposredni zaviralec trombina. Dabigatran eteksilat je nefarmakološki predhodnik nizke molekulske mase aktivni obliki dabigatrana. Če se jemlje peroralno, se dabigatran eteksilat hitro absorbira v prebavilih in se zaradi hidrolize, ki jo katalizirajo esteraze, pretvori v dabigatran v krvni plazmi in jetrih. Dabigatran je glavna učinkovina v krvnem serumu, ki močno, konkurenčno in reverzibilno zavira trombin. Inhibicija aktivnosti trombina (serinske proteaze) preprečuje nastanek trombov, ker trombin med koagulacijsko kaskado pretvori fibrinogen v fibrin. Dabigatran zavira agregacijo trombocitov, ki veže fibrin, prosti trombin in trombin. Antikoagulantno delovanje in antitrombotični učinek dabigatrana je bil potrjen v eksperimentalnih študijah na različnih modelih tromboze ex vivo in in vivo. Pokazala se je neposredna povezava med resnostjo antikoagulantnega učinka in koncentracijo dabigatrana v krvnem serumu. Dabigatran podaljša čas strjevanja krvi, trombinski čas, aktivirani delni tromboplastinski čas.
Pri peroralnem dajanju zdravila je opaziti od odmerka odvisno hitro povečanje njegove vsebnosti v krvnem serumu in površino pod krivuljo koncentracija-čas. Najvišja koncentracija dabigatran eteksilata je dosežena v 30 do 120 minutah. Ko dosežejo največjo koncentracijo, se koncentracija dabigatrana v serumu dvoeksponentno zmanjša, končni razpolovni čas izločanja pa približno 11 ur. Končni razpolovni čas pri večkratni uporabi zdravila je približno 12-14 ur. Razpolovni čas je neodvisen od odmerka. Z okvarjenim delovanjem ledvic se razpolovni čas podaljša. Absolutna biološka uporabnost dabigatrana pri jemanju dabigatran eteksilata peroralno v kapsulah, prevlečenih s hipromelozo, je približno 6,5%. Hrana ne vpliva na biološko uporabnost zdravila, vendar se čas za doseganje največje koncentracije poveča za 2 uri. Hitrost absorpcije zdravila se zmanjša pri uporabi dabigatran eteksilata pri bolnikih 1 do 3 ure po operaciji. Anestezija, pareza prebavil, kirurški poseg so lahko pomembni za upočasnitev absorpcije zdravila. Običajno se zmanjšanje hitrosti absorpcije zdravila opazi šele na dan operacije. V prihodnosti se dabigatran hitro absorbira, največja koncentracija je dosežena 2 uri po zaužitju. Na beljakovine krvne plazme se veže za 34 - 35%. Količina porazdelitve dabigatrana je 60 - 70 litrov. Dabigatran eteksilat se v procesu hidrolize pod delovanjem esteraze popolnoma in hitro spremeni v dabigatran, ki je glavni aktivni presnovek v krvnem serumu. Po konjugaciji dabigatrana nastanejo 4 farmakološko aktivni izomeri acilglukuronidov: 1-0, 2-0, 3-0, 4-0. Drugi presnovki se določajo le z zelo občutljivimi metodami. Dabigatran se izloči nespremenjen, večinoma (85%) skozi ledvice, 6% ga izloči črevesje. V 168 urah po dajanju označenega radioaktivnega pripravka se 88–94% odmerka izloči iz telesa. Pri starejših bolnikih so vrednosti površine pod krivuljo koncentracija-čas in največja koncentracija višje kot pri mladih za 40 - 60% oziroma 25%. Te spremembe so povezane s starostnim zmanjšanjem očistka kreatinina. Če je okvarjeno funkcionalno stanje ledvic, se vrednosti površine pod krivuljo koncentracija-čas in razpolovni čas povečajo glede na očistek kreatinina.

Indikacije

Zdravljenje pljučne embolije in / ali akutne globoke venske tromboze in preprečevanje smrti zaradi teh bolezni; preprečevanje sistemske trombembolije, kapi in zmanjšanje srčno-žilne umrljivosti pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo; preprečevanje venske trombembolije pri bolnikih po ortopedski operaciji; preprečevanje pljučne embolije in / ali ponavljajoče se globoke venske tromboze in smrti zaradi teh bolezni.

Pot in odmerek dabigatran eteksilata

Dabigatran eteksilat se jemlje peroralno. Dnevni odmerek je 110 - 300 mg, odvisno od indikacije; zdravilo se jemlje 1 - 2-krat na dan; režim zdravljenja in trajanje uporabe sta odvisna od klinične situacije in indikacij. Če je treba skupaj uporabljati dabigatran eteksilat in aktivne zaviralce P-glikoproteina (kinidin, amiodaron, verapamil), pa tudi v primeru zmerne okvare funkcionalnega stanja ledvic (z očistkom kreatinina 30-50 ml / min), pri bolnikih, starejših od 75 let ali z anamnezo pri krvavitvah iz prebavil je treba prilagoditi režim odmerjanja. Prehod z uporabe dabigatrana na parenteralno dajanje antikoagulantov in obratno, pa tudi z uporabo dabigatran eteksilata na uporabo antagonistov vitamina K in obratno, je treba izvesti po posebni shemi, odvisno od kliničnega stanja in indikacij..
Dabigatran eteksilat uporabljajte previdno, kadar je tveganje za krvavitev večje. Pri jemanju dabigatran eteksilata je možna krvavitev katere koli lokalizacije. Zmanjšanje vsebnosti hemoglobina ali / in hematokrita v krvi ter znižanje krvnega tlaka so osnova za iskanje vira krvavitve. Za odkrivanje prekomerne antikoagulantne aktivnosti zdravila je treba s testi določiti čas strjevanja trombina ali ekarina. Kadar ti testi niso na voljo, je treba s testom določiti aktivirani delni čas tromboplastina..
Če se razvije akutna ledvična odpoved, je treba dabigatran eteksilat prekiniti.
Zmanjšana ledvična funkcija (z očistkom kreatinina 30-50 ml / min), starost nad 75 let, kombinirana uporaba zaviralca P-glikoproteina lahko povzroči povečanje vsebnosti zdravila v krvnem serumu. Prisotnost teh dejavnikov (tudi enega) lahko poveča tveganje za krvavitev..
Kombiniranje dronedarona in dabigatrana ni priporočljivo.
Kombinirana uporaba dabigatran eteksilata in naslednjih zdravil lahko poveča tveganje za krvavitev: derivati ​​heparina, nefrakcionirani heparin (razen odmerkov, potrebnih za vzdrževanje prehodnosti arterijskega ali venskega katetra), natrijev fondaparinuks, heparini z nizko molekulsko maso, zaviralci trombolitičnih receptorjev glikoproteina GP IIb / IIIa, tikagrelor, dekstran, tiklopidin, rivaroksaban, zaviralci P-glikoproteina (takrolimus, itrakonazol, ciklosporin, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir), antagonisti vitamina K, drugi antikoagulanti, trombocitna sredstva (vključno z protivnetnimi zaviralci kisline, protivnetna zdravila, protivnetna zdravila, protivnetna zdravila, protivnetna zdravila, protivnetna zdravila, zaseg serotonina.
S povečanim tveganjem za krvavitev (na primer pri nedavni večji travmi, biopsiji, bakterijskem endokarditisu) je treba spremljati bolnikovo stanje za pravočasno odkrivanje znakov krvavitve.
O uporabi fibrinolitičnih sredstev lahko razmislimo le z normalnimi vrednostmi trombina, časom strjevanja ekarina, aktiviranim delnim tromboplastinskim časom.
Bolniki, ki prejemajo zdravilo, imajo med invazivnimi postopki ali operacijami večje tveganje za krvavitev. Zato je treba dabigatran eteksilat ukiniti vsaj 24 ur pred uporabo. Pred izvajanjem večjih operacij, ki zahtevajo popolno hemostazo, ali pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev, je treba zdravljenje prekiniti 2 do 4 dni pred operacijo. Vedeti morate, da se očistek dabigatrana lahko podaljša pri ledvični odpovedi. Dabigatran eteksilat je kontraindiciran pri hudi ledvični odpovedi (z očistkom kreatinina manj kot 30 ml / min), če pa se zdravilo še vedno uporablja, ga je treba odpovedati vsaj 5 dni pred operacijo. V nujnih primerih je treba dabigatran eteksilat prekiniti. Če je mogoče, priporočamo, da se kirurški poseg izvede najkasneje 12 ur po zadnjem odmerku dabigatran eteksilata. Tveganje za krvavitev se poveča, če operacije ni mogoče odložiti. V tem primeru se oceni razmerje potrebe po nujnem posegu in tveganja za krvavitev..
Postopki, kot je hrbtenična anestezija, lahko zahtevajo tudi popolno obnovo hemostaze. Pri ponavljajoči se ali travmatični ledveni punkciji in dolgotrajni uporabi epiduralnega katetra se lahko poveča tveganje za nastanek epiduralnega hematoma ali cerebrospinalne krvavitve. Prvi odmerek zdravila je treba uporabiti najpozneje 2 uri po odstranitvi katetra. Bolnike je treba nadzorovati, da izključijo nevrološke simptome, ki jih lahko povzročijo epiduralni hematom ali cerebrospinalna krvavitev.
Dabigatran eteksilat uporabljajte previdno za voznike vozil in ljudi, katerih poklici so povezani s povečano koncentracijo pozornosti in hitrostjo psihomotoričnih reakcij.

Kontraindikacije za uporabo

Preobčutljivost; hemoragična diateza; aktivna klinično pomembna krvavitev; spontana ali farmakološko povzročena motnja hemostaze; huda ledvična odpoved (očistek kreatinina manj kot 30 ml / min); poškodbe organov zaradi klinično pomembnih krvavitev (vključno s hemoragično kapjo v šestih mesecih pred začetkom zdravljenja); prisotnost malignih tumorjev z velikim tveganjem za krvavitve; znatno tveganje za nastanek večjih krvavitev zaradi nedavnih ali že obstoječih razjed na prebavilih; nedavne operacije hrbtenice ali možganov ali oftalmološke operacije, nedavne intrakranialne krvavitve, nedavne poškodbe hrbtenjače ali možganov; prirojene arteriovenske okvare; vaskularne anevrizme ali velike intracerebralne ali intravertebralne vaskularne motnje; sum ali prisotnost krčnih žil požiralnika; skupna uporaba ketokonazola za sistemsko uporabo, itrakonazola, ciklosporina, dronedarona, takrolimusa; skupna uporaba drugih antikoagulantov, vključno z nizkomolekularnimi heparini (dalteparin, enoksaparin in drugi), nefrakcioniranim heparinom, peroralnimi antikoagulanti (rivaroksaban, varfarin, apiksaban in drugi), derivati ​​heparina (fondaparinuks in drugi), razen v primerih prehoda z ali na prehod z ali na v primeru uporabe nefrakcioniranega heparina v odmerkih, potrebnih za vzdrževanje arterijskega ali centralnega venskega katetra; prisotnost protetične srčne zaklopke; kršitve funkcionalnega stanja jeter in patologije jeter, ki lahko vplivajo na preživetje; starost do 18 let (brez kliničnih podatkov).

Omejitve uporabe

Pogoji, ki povečajo tveganje za krvavitev: zmerno zmanjšanje ledvične funkcije (očistek kreatinina 30-50 ml / min), starost 75 let in več, kombinirana uporaba zaviralcev P-glikoproteina (razen tistih, ki so navedeni v kontraindikacijah), prirojene ali pridobljene bolezni sistema strjevanja krvi, telesna teža manj kot 50 kg, trombocitopenija ali funkcionalne okvare trombocitov, sočasna uporaba acetilsalicilne kisline, nesteroidna protivnetna zdravila, selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina, klopidogrel, selektivni zaviralci ponovnega privzema noradrenalina in druga zdravila, katerih uporaba lahko moti hemostazo bakterijski endokarditis, nedavna večja travma ali biopsija, gastritis, ezofagitis ali gastroezofagealna refluksna bolezen.

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Podatkov o uporabi dabigatran eteksilata v nosečnosti ni. Možno tveganje za ljudi ni znano. V eksperimentalnih študijah niso ugotovili škodljivih učinkov na postnatalni razvoj novorojenčkov ali plodnost. Ženske v reproduktivni starosti morajo uporabljati zanesljive metode kontracepcije, da bi med nosečnostjo izključile nosečnost. V primeru nosečnosti je treba uporabo zdravila prekiniti, razen v primerih, ko je predvidena korist za mater večja od možnega tveganja za plod. Med zdravljenjem z dabigatran eteksilatom je treba dojenje prekiniti.

Neželeni učinki dabigatran eteksilata

Krv in krvožilni sistem: trombocitopenija, anemija, krvavitve, hematomi, krvavitve iz kirurške rane.
Živčni sistem: intrakranialna krvavitev.
Imunski sistem: preobčutljivostne reakcije, vključno z izpuščaji, pruritusom, urtikarijo, bronhospazmom.
Prebavni sistem: rektalna krvavitev, prebavne krvavitve, hemoroidne krvavitve, driska, bolečine v trebuhu, dispepsija, razjede sluznice prebavil, slabost, gastroezofagealna refluksna bolezen, gastroezofagitis, bruhanje, povečana aktivnost jetrnih transaminaz, dispepsija, oslabljena delovanje jeter.
Dihalni sistem: hemoptiza, epistaksa.
Mišično-skeletni sistem: hemarthrosis.
Urogenitalni sistem: hematurija, urogenitalna krvavitev.
Koža in podkožna tkiva: kožni hemoragični sindrom.
Poškodbe, toksičnost in zapleti pri posegih: krvavitev z mesta vstavitve katetra, krvavitev z mesta injiciranja, krvavitev s kraja kirurškega dostopa, posttravmatski hematom, krvavitev po zdravljenju rane, hematom po obdelavi rane, izločanje rane, izcedek iz rane po posegih, anemija v pooperativnem obdobju, drenaža ran, drenaža po zdravljenju ran.

Medsebojno delovanje dabigatran eteksilata z drugimi snovmi

Sočasna uporaba dabigatran eteksilata z zdravili (vključno z antagonisti vitamina K), ki vplivajo na koagulacijo ali hemostazo, lahko znatno poveča tveganje za krvavitev.
Dabigatran eteksilat je substrat za transportno molekulo P-glikoproteina. Sočasna uporaba zaviralcev P-glikoproteina (verapamil, amiodaron, dronedaron, kinidin, klaritromicin, ketokonazol za sistemsko uporabo, ulipristal, tikagrelor, takrolimus, ciklosporin) poveča koncentracijo dabigatrana v serumu.
Dabigatran eteksilat ni klinično pomemben zaviralec P-glikoproteina. Pri kombinirani uporabi dabigatran eteksilata in digoksina, ki je substrat P-glikoproteina, niso opazili farmakokinetičnih interakcij. Vandetanib, katerega izločanje poteka s sodelovanjem prenosnika P-glikoproteina, lahko poveča koncentracijo dabigatran eteksilata v krvni plazmi.
Izogibati se je treba skupni uporabi dabigatran eteksilata z induktorji P-glikoproteina (rifampicin, karbamazepin, šentjanževka in drugi), saj se učinek dabigatrana zmanjšuje.
S kombinirano uporabo dabigatran eteksilata in acetilsalicilne kisline, klopidogrela, se tveganje za krvavitev poveča.
Pantoprazol in drugi zaviralci protonske črpalke zmanjšajo površino pod krivuljo koncentracija-čas dabigatran eteksilata.

Preveliko odmerjanje

Pri prevelikem odmerjanju dabigatran eteksilata se lahko razvijejo hemoragični zapleti. Zdravilo je treba preklicati, opraviti simptomatsko zdravljenje; priporočljivo je zagotoviti ustrezno diurezo; dopolnitev krvnega obtoka in kirurška hemostaza; možna transfuzija sveže zamrznjene plazme ali uporaba sveže polne krvi; možno je uporabiti rekombinantni faktor VIIa ali koncentrate II, IX ali X koagulacijskih faktorjev ali koncentrate aktiviranega protrombinskega kompleksa; pri trombocitopeniji je mogoče razmisliti o uporabi trombocitne mase; zdravilo se lahko izloči med hemodializo, vendar so klinične izkušnje z dializo v primeru prevelikega odmerjanja omejene; nobenega specifičnega protistrupa.

Dabigatran eteksilat

Vsebina

  • Strukturna formula
  • Latinsko ime snovi je Dabigatran eteksilat
  • Farmakološka skupina snovi Dabigatran eteksilat
  • Značilnosti snovi Dabigatran eteksilat
  • Farmakologija
  • Uporaba snovi Dabigatran eteksilat
  • Kontraindikacije
  • Omejitve uporabe
  • Uporaba med nosečnostjo in dojenjem
  • Neželeni učinki snovi Dabigatran eteksilat
  • Interakcija
  • Preveliko odmerjanje
  • Način uporabe
  • Previdnostni ukrepi za snov Dabigatran eteksilat
  • Interakcije z drugimi učinkovinami
  • Povezane novice
  • Trgovska imena

Strukturna formula

Rusko ime

Latinsko ime snovi je Dabigatran eteksilat

Kemijsko ime

Etil 3-<[(2-<[(4-fenil) amino] metil> -1-metil-1H-benzimidazol-5-il) karbonil] (piridin-2-il-amino) propanoat (kot mezilat)

Bruto formula

Farmakološka skupina snovi Dabigatran eteksilat

  • Antikoagulanti

Nosološka klasifikacija (ICD-10)

Koda CAS

Značilnosti snovi Dabigatran eteksilat

Neposredni zaviralec trombina.

Dabigatran eteksilat mezilat je rumeno bel do rumen prah. Topnost nasičene raztopine v vodi je 1,8 mg / ml. Lahko topen v metanolu, rahlo topen v etanolu in slabo topen v izopropanolu. Molekulska masa - 723,86 (mezilat); 627,75 (osnova).

Farmakologija

Farmakodinamika

Dabigatran eteksilat je nefarmakološki predhodnik aktivne oblike dabigatrana z nizko molekulsko maso. Po peroralni uporabi dabigatrana se eteksilat hitro absorbira v prebavilih in se s hidrolizo, ki jo katalizirajo esteraze, pretvori v dabigatran v jetrih in krvni plazmi. Dabigatran je močan konkurenčni reverzibilni neposredni zaviralec trombina in glavna učinkovina v krvni plazmi. Ker trombin (serinska proteaza) med koagulacijo pretvori fibrinogen v fibrin, zaviranje aktivnosti trombina preprečuje nastanek trombov. Dabigatran ima zaviralni učinek na prosti trombin, trombin, povezan s fibrinskim strdkom, in agregacijo trombocitov, ki jo povzroča trombin. V eksperimentalnih študijah na različnih modelih tromboze in vivo in ex vivo so potrdili antitrombotični učinek in antikoagulantno aktivnost dabigatrana po intravenski uporabi in dabigatran eteksilata po peroralni uporabi. Ugotovljena je bila neposredna korelacija med koncentracijo dabigatrana v krvni plazmi in resnostjo antikoagulantnega učinka. Dabigatran podaljša APTT, ekarinski čas strjevanja (EMT) in trombinski čas (TB).

Preprečevanje venske trombembolije (VTE) po artroplastiki velikih sklepov

Rezultati kliničnih študij pri bolnikih, ki so bili operirani na ortopedski operaciji - artroplastiki kolenskih in kolčnih sklepov, so potrdili ohranitev parametrov hemostaze in enakovrednost uporabe 75 ali 110 mg dabigatran eteksilata 1–4 ure po operaciji in nadaljnji vzdrževalni odmerek 150 ali 220 mg enkrat na dan za 6-10 dni (za operacijo kolena) in 28-35 dni (za kolčni sklep) v primerjavi z natrijevim enoksaparin 40 mg enkrat na dan, ki so ga uporabljali pred in po operaciji.

Prikazuje enakovrednost antitrombotičnega učinka dabigatran eteksilata pri uporabi 150 ali 220 mg v primerjavi z natrijevim enoksaparinatom v odmerku 40 mg na dan pri oceni glavne končne točke, ki vključuje vse primere VTE in smrtnost iz katerega koli vzroka.

Preprečevanje kapi in sistemske trombembolije pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo

Pri dolgotrajni, v povprečju približno 20 mesecev, uporabi pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo in zmernim ali velikim tveganjem za možgansko kap ali sistemsko trombembolijo je bilo dokazano, da dabigatran eteksilat v odmerku 110 mg, predpisan dvakrat na dan, po učinkovitosti preprečevanja možganske kapi in sistemsko ni slabši od varfarina trombembolija pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo; tudi v skupini, ki je prejemala dabigatran, se je tveganje za intrakranialno krvavitev in skupna pogostost krvavitev zmanjšalo. Uporaba večjega odmerka (150 mg 2-krat na dan) je v primerjavi z varfarinom znatno zmanjšala tveganje za ishemične in hemoragične kapi, kardiovaskularno umrljivost, intrakranialno krvavitev in splošno krvavitev. Manjši odmerek dabigatrana je bil povezan z bistveno manjšim tveganjem za večje krvavitve v primerjavi z varfarinom..

Neto klinični učinek so ocenili z določitvijo kombinirane končne točke, ki je vključevala incidenco kapi, sistemsko trombembolijo, pljučno trombembolijo, akutni miokardni infarkt, kardiovaskularno smrtnost in večje krvavitve..

Letna incidenca teh dogodkov je bila pri bolnikih, zdravljenih z dabigatran eteksilatom, nižja kot pri bolnikih, zdravljenih z varfarinom..

Spremembe laboratorijskih parametrov delovanja jeter pri bolnikih, zdravljenih z dabigatran eteksilatom, so opazili s primerljivo ali manj pogostostjo v primerjavi z bolniki, ki so prejemali varfarin.

Preprečevanje trombembolije pri bolnikih s protetičnimi srčnimi zaklopkami

Med kliničnimi študijami faze II uporabe dabigatrana in varfarina pri bolnikih, ki so bili operirani zaradi zamenjave srčne zaklopke z mehansko protezo (nedavne operacije in operacije pred več kot 3 meseci), je bilo ugotovljeno povečanje incidence trombembolije in skupnega števila krvavitev (predvsem zaradi manjših krvavitev ) pri bolnikih, zdravljenih z dabigatran eteksilatom. V zgodnjem pooperativnem obdobju je bila za velike krvavitve značilna predvsem hemoragična perikardialna izlivnost, zlasti pri bolnikih, ki so prejemali dabigatran eteksilat v zgodnjem obdobju (3. dan) po kirurški zamenjavi srčnih zaklopk.

Trombembolični zapleti in krvavitve pri bolnikih s protetičnimi srčnimi zaklopkami

Varnost in učinkovitost dabigatran eteksilata je bila ocenjena v študiji RE-ALIGN, v kateri so bili bolniki z dvovalčnimi mehanskimi protetičnimi srčnimi zaklopkami (na novo vsadeni ali implantirani več kot 3 mesece pred vključitvijo) randomizirani na prejemanje varfarina ali dabigatran eteksilata v odmerkih 150, 220 ali 300 mg dvakrat na dan. Študija RE-ALIGN je bila zaključena predčasno zaradi večje incidence trombembolije (tromboza ventila, možganska kap, prehodni ishemični napad in miokardni infarkt) in večjih krvavitev (pretežno pooperativni perikardialni izliv, ki je zahteval poseg za vzpostavitev hemodinamskega ravnovesja) v skupinah, ki so prejemale dabigatran. skupino za zdravljenje z varfarinom. Te krvavitve in trombembolične zaplete so opazili tako pri bolnikih, ki so začeli jemati dabigatran eteksilat v treh dneh po mehanični operaciji implantacije zaklopke, kot pri bolnikih, ki so jim ventile vgradili več kot 3 mesece pred vključitvijo v študijo. V zvezi s tem je uporaba dabigatran eteksilatata kontraindicirana pri bolnikih z mehanskimi protezami zaklopk (glejte "Kontraindikacije").

Uporaba dabigatran eteksilata za preprečevanje trombemboličnih zapletov pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo ali drugimi oblikami bolezni srčne zaklopke, vključno s prisotnostjo bioproteze srčne zaklopke, ni raziskana in ni priporočljiva.

Zdravljenje akutne globoke venske tromboze (DVT) in / ali pljučne embolije (PE) in preprečevanje smrti zaradi teh bolezni

Rezultati kliničnih študij pri bolnikih z akutnim DVT in / ali PE, ki so prvotno prejemali parenteralno terapijo vsaj 5 dni, so potrdili, da dabigatran eteksilat 150 mg, predpisan 2-krat na dan, po učinkovitosti pri zmanjševanju ni slabši od varfarina pogostnost ponavljajočih se simptomatskih DVT in / ali PE in smrti zaradi teh bolezni v 6-mesečnem obdobju zdravljenja. Krvavitve so bile pri bolnikih, zdravljenih z dabigatran eteksilatom, bistveno manj pogoste kot pri bolnikih, zdravljenih z varfarinom.

Incidenca miokardnega infarkta je bila v vseh študijah z VTE v vseh zdravljenih skupinah nizka.

Kazalniki delovanja jeter. V študijah z uporabo primerjalnih zdravil so se pri bolnikih, ki so prejemali dabigatran eteksilat, pojavile možne spremembe v kazalcih jetrne funkcije s primerljivo ali nižjo pogostnostjo kot pri bolnikih, ki so prejemali varfarin. V študiji placeba ni bilo pomembne razlike v spremembi rezultatov delovanja jeter z možnim kliničnim pomenom med skupinami, ki so prejemale dabigatran in placebo..

Preprečevanje ponovitve DVT in / ali PE in smrti zaradi teh bolezni

Rezultati klinične študije pri bolnikih s ponavljajočimi se DVT in PE, ki že 3 do 12 mesecev prejemajo antikoagulantno terapijo in jih je treba nadaljevati, so potrdili, da zdravljenje z dabigatran eteksilatom v odmerku 150 mg dvakrat na dan ni slabše od terapevtskega učinka varfarina (p = 0,0135). Krvavitve so bile pri bolnikih, zdravljenih z dabigatran eteksilatom, bistveno manj pogoste kot pri bolnikih, zdravljenih z varfarinom.

V študiji, ki je primerjala dabigatran eteksilat s placebom pri bolnikih, ki so že 6 do 18 mesecev prejemali antagoniste vitamina K, je bilo ugotovljeno, da je dabigatran boljši od placeba pri preprečevanju ponavljajočih se simptomatskih DVT / PE, vključno s smrtnimi primeri neznanega vzroka; zmanjšanje tveganja v obdobju zdravljenja je bilo 92% (p VTE v vseh skupinah zdravljenja je bila nizka.

Kazalniki delovanja jeter. V študijah z uporabo primerjalnih zdravil so se pri bolnikih, ki so prejemali dabigatran eteksilat, pojavile možne spremembe v kazalcih jetrne funkcije s primerljivo ali nižjo pogostnostjo kot pri bolnikih, ki so prejemali varfarin. V študiji placeba ni bilo pomembne razlike v spremembi rezultatov delovanja jeter z možnim kliničnim pomenom med skupinami, ki so prejemale dabigatran in placebo..

Farmakokinetika

Po peroralni uporabi dabigatran eteksilata se njegova koncentracija v krvni plazmi in AUC hitro poveča od odmerka. ODmaks dabigatran eteksilata dosežemo v 0,5-2 urah.

Po dosegu Cmaks plazemske koncentracije dabigatrana se bieksponentno zmanjšujejo, končni T1/2 povprečje je približno 11 ur (pri starejših). Konec T1/2 po ponovljeni uporabi dabigatran eteksilata približno 12-14 ur.1/2 ni odvisno od odmerka. V primeru okvarjenega delovanja ledvic pa T1/2 podaljša.

Absolutna biološka uporabnost dabigatrana po zaužitju dabigatran eteksilata v kapsulah, prevlečenih s hipromelozo, je približno 6,5%. Vnos hrane ne vpliva na biološko uporabnost dabigatran eteksilata, ampak na čas, ko dosežemo Cmaks poveča za 2 uri.

Pri uporabi dabigatran eteksilata brez posebne ovojnice kapsule iz hipromeloze se lahko biološka uporabnost dabigatrana v primerjavi z LF v kapsulah poveča za približno 75% (1,8-krat) z enim odmerkom in za približno 37% (1,4-krat). ravnotežno stanje. Zato je treba ohraniti celovitost kapsul iz hipromeloze, saj obstaja tveganje za povečanje biološke uporabnosti dabigatran eteksilata, zato ni priporočljivo odpirati kapsul in uporabljati njihove vsebine v čisti obliki (na primer z dodajanjem hrani ali pijači). Pri uporabi dabigatran eteksilata po 1-3 urah pri bolnikih po operaciji se stopnja njegove absorpcije zmanjša v primerjavi z zdravimi prostovoljci. Za AUC je značilno postopno povečevanje amplitude brez visokega vrha plazemske koncentracije. ODmaks v krvni plazmi opazimo 6 ur po uporabi dabigatran eteksilata ali 7-9 ur po operaciji. Upoštevati je treba, da lahko dejavniki, kot so anestezija, pareza prebavil in kirurški poseg, prispevajo k upočasnitvi absorpcije, ne glede na Lf zdravila. Zmanjšanje hitrosti absorpcije zdravila običajno opazimo šele na dan operacije. V naslednjih dneh pride do absorpcije hitro, z doseganjem Cmaks 2 uri po zaužitju dabigatran eteksilata v ustih.

Presnova. Po zaužitju se v procesu hidrolize pod vplivom dabigatran esteraze eteksilat hitro in v celoti pretvori v dabigatran, ki je glavni aktivni presnovek v krvni plazmi. Pri konjugaciji dabigatrana nastanejo 4 izomeri farmakološko aktivnih acilglukuronidov: 1-0, 2-0, 3-0, 4-0, od katerih je vsak manj kot 10% celotne vsebnosti dabigatrana v krvni plazmi. Sledi drugih presnovkov najdemo samo z zelo občutljivimi analitičnimi metodami.

Porazdelitev. Vd dabigatran znaša 60–70 l in presega skupno vsebnost vode v telesu, kar kaže na zmerno porazdelitev dabigatrana v tkivih.

Izločanje. Dabigatran se v nespremenjeni obliki izloči predvsem skozi ledvice (85%) in le 6% skozi prebavila. Ugotovljeno je bilo, da se po 168 urah po uvedbi označenega radioaktivnega pripravka 88–94% njegovega odmerka izloči iz telesa.

Dabigatran ima nizko sposobnost vezave na beljakovine v krvni plazmi (34-35%), ni odvisen od koncentracije zdravila.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki. Pri starejših je vrednost AUC višja kot pri mladih, 1,4-1,6-krat (za 4-60%) in Cmaxmaks - več kot 1,25-krat (25%).

Opažene spremembe so bile povezane s starostnim zmanjšanjem očistka kreatinina.

Pri starejših ženskah (starejših od 65 let) so vrednosti AUCτ, ss in C.največ, ss bili približno 1,9 in 1,6 krat višji kot pri mladih ženskah (starih 18–40 let), pri starejših moških - 2,2 in 2-krat višji kot pri mladih moških. V študiji pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo so potrdili učinek starosti na izpostavljenost dabigatranu: začetne koncentracije dabigatrana pri bolnikih, starih ≥ 75 let, so bile približno 1,3-krat (31%) višje, pri bolnikih, starih Cl kreatinina, pa 30-50 ml / min) je bila vrednost AUC dabigatrana po peroralni uporabi približno 3-krat višja kot pri osebah z nespremenjeno ledvično funkcijo.

Pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic (Cl kreatinin - 10-30 ml / min) sta vrednosti AUC dabigatran eteksilata in T1/2 povečala za 6 oziroma 2-krat v primerjavi s podobnimi kazalniki pri osebah brez ledvične disfunkcije.

Pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo in zmerno ledvično odpovedjo (Cl kreatinin 30–50 ml / min) so bile koncentracije dabigatrana pred in po uporabi zdravila v povprečju 2,29 in 1,81-krat višje kot pri bolnikih brez ledvične disfunkcije. Pri zdravljenju akutnega DVT in / ali PE in preprečevanju smrti zaradi teh bolezni pri bolnikih z blago do zmerno ledvično odpovedjo (Cl kreatinin 30-50 ml / min) so bile bazne koncentracije dabigatrana v obdobju farmakokinetike v stanju dinamičnega ravnovesja v povprečju 1, 7 in 3,4-krat višja kot pri bolnikih s Cl kreatininom> 80 ml / min.

Pri uporabi hemodialize pri bolnikih brez atrijske fibrilacije je bilo ugotovljeno, da je količina izločenega zdravila sorazmerna s hitrostjo pretoka krvi. Trajanje dialize s pretokom dializata 700 ml / min. je bila 4 ure, pretok krvi pa 200 ml / min ali 350-390 ml / min. Posledica tega je bila odstranitev 50% oziroma 60% proste in celotne koncentracije dabigatrana. Antikoagulantna aktivnost dabigatrana se je zmanjšala z zniževanjem koncentracije v plazmi, razmerje med PK in PD se ni spremenilo.

Motnje v delovanju jeter. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (7-9 točk na lestvici Child-Pugh) ni prišlo do sprememb koncentracije dabigatrana v krvni plazmi v primerjavi z bolniki brez okvarjenega delovanja jeter.

Telesna masa. V študijah so bile bazalne koncentracije dabigatrana pri bolnikih> 100 kg približno 20% nižje kot pri bolnikih, ki tehtajo 50–100 kg. Telesna teža pri večini (80,8%) bolnikov je bila ≥50 - VTE. Ugotovljeno je bilo, da je bil učinek zdravila pri ženskah približno 1,4–1,5-krat (40–50%) večji. Pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo so bile bazalne koncentracije in koncentracije po uporabi dabigatran eteksilata v povprečju za 1,3 (30%) višje. Ugotovljene razlike niso imele kliničnega pomena..

Etnične skupine. V primerjalni študiji farmakokinetike dabigatran eteksilata pri Evropejcih in Japoncih po enkratnem in večkratnem dajanju zdravila pri preučevanih etničnih skupinah niso ugotovili klinično pomembnih razlik. Farmakokinetične študije pri temnopoltih bolnikih so omejene, vendar razpoložljivi podatki ne kažejo pomembnih razlik.

Uporaba snovi Dabigatran eteksilat

Preprečevanje venske trombembolije pri bolnikih po ortopedski operaciji; preprečevanje možganske kapi, sistemske trombembolije in zmanjšanje kardiovaskularne smrtnosti pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo; zdravljenje akutne globoke venske tromboze in / ali pljučne embolije in preprečevanje smrti zaradi teh bolezni; preprečevanje ponavljajoče se globoke venske tromboze in / ali pljučne embolije in smrti zaradi teh bolezni.

Kontraindikacije

Znana preobčutljivost za dabigatran, dabigatran eteksilat.

Huda ledvična odpoved (Cl kreatinin v prebavilih, prisotnost malignih tumorjev z velikim tveganjem za krvavitve, nedavna poškodba možganov ali hrbtenjače, nedavna operacija možganov ali hrbtenjače ali oftalmološka operacija, nedavna intrakranialna krvavitev, prisotnost ali sum na krčne žile požiralnika, prirojene arteriovenske okvare, vaskularne anevrizme ali velike intravertebralne ali intracerebralne vaskularne motnje.

Hkratno imenovanje drugih antikoagulantov, vklj. nefrakcionirani heparin, heparini z nizko molekulsko maso (vključno z natrijevim enoksaparinatom, natrijevim dalteparinom), derivati ​​heparina (vključno z natrijevim fondaparinuksom), peroralni antikoagulanti (vključno z varfarinom, rivaroksabanom, apiksabanom), razen v primerih prehoda na zdravljenje z dabigatran eteksilatom ali na njem ali če se nefrakcionirani heparin uporablja v odmerkih, potrebnih za vzdrževanje centralnega venskega ali arterijskega katetra.

Sočasna uporaba sistemskega ketokonazola, ciklosporina, itrakonazola, takrolimusa in dronedarona.

Motnje delovanja jeter in bolezni jeter, ki lahko vplivajo na preživetje.

Ob protetski srčni zaklopki.

Starost do 18 let (klinični podatki niso na voljo).

Omejitve uporabe

Previdno v pogojih, ki povečujejo tveganje za krvavitev: starost 75 let in več; zmerno zmanjšanje ledvične funkcije (Cl kreatinin 30-50 ml / min); sočasna uporaba zaviralcev P-gp (z izjemo tistih, ki so navedeni v poglavju "Kontraindikacije"); telesna teža manjša od 50 kg; hkratno dajanje acetilsalicilne kisline (ASA), nesteroidnih protivnetnih zdravil, klopidogrela, SSRI in selektivnih zaviralcev ponovnega privzema noradrenalina ter drugih zdravil, katerih uporaba lahko moti hemostazo; prirojene ali pridobljene bolezni sistema strjevanja krvi; trombocitopenija ali funkcionalne okvare trombocitov; Nedavna biopsija ali večja travma bakterijski endokarditis; ezofagitis, gastritis ali gastroezofagealna refluksna bolezen.

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Podatkov o uporabi dabigatran eteksilata med nosečnostjo ni. Potencialno tveganje za ljudi ni znano.

Eksperimentalne študije niso odkrile škodljivih učinkov na plodnost ali postnatalni razvoj novorojenčkov.

Pri zdravljenju z dabigatran eteksilatom se je treba izogibati nosečnosti. Na začetku nosečnosti uporaba ni priporočljiva, razen v primerih, ko pričakovana korist presega možno tveganje.

Če ga je treba uporabljati med dojenjem zaradi pomanjkanja kliničnih podatkov, je priporočljivo prenehati z dojenjem (iz previdnosti).

Kategorija ukrepov FDA C.

Ustreznih in dobro nadzorovanih preskušanj dabigatran eteksilata pri nosečnicah ni.

V kliničnih preskušanjih niso ocenili varnosti in učinkovitosti dabigatran eteksilata med porodom in porodom. Pri uporabi dabigatran eteksilata v tej situaciji je treba upoštevati tveganje za krvavitev..

Ni znano, ali se dabigatran izloča v materino mleko žensk. Ker se veliko zdravil izloča v materino mleko, bi morale doječe ženske zaradi doječih dojenčkov prenehati z dojenjem ali uporabiti dabigatran eteksilat (glede na pomen zdravila za mater)..

Neželeni učinki snovi Dabigatran eteksilat

Neželeni učinki, ugotovljeni pri uporabi dabigatran eteksilata:

- za preprečevanje VTE po ortopedski operaciji;

- za preprečevanje kapi in sistemske trombembolije pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo;

- za zdravljenje akutnega DVT in / ali PE in preprečevanje smrti zaradi teh bolezni;

- za preprečevanje ponavljajočih se DVT in / ali PE in smrti zaradi teh bolezni.

Razvrstitev neželenih učinkov po pogostosti razvoja (število registriranih primerov / število bolnikov): zelo pogosto - do 1/10 primerov; pogosto - od 1/100 do 1/10 primerov; redko - od 1/1000 do 1/100 primerov; neznano - neželenih učinkov ni mogoče oceniti na podlagi razpoložljivih podatkov.

Razred organskih sistemov / neželeni učinekIndikacija
Preprečevanje možganske kapi, sistemske trombembolije in zmanjšanje kardiovaskularne smrtnosti pri bolnikih z atrijsko fibrilacijoPreprečevanje VTE pri bolnikih po ortopedski operacijiZdravljenje akutnega DVT in / ali PE in preprečevanje smrti zaradi teh bolezniPreprečevanje ponovitve DVT in / ali PE in smrti zaradi teh bolezni
Pogostost pojavljanja
Iz hematopoetskega in limfnega sistema:
anemijapogostoredkoredkoredko
trombocitopenijaredkoredkoredkoredko
Iz imunskega sistema:
preobčutljivostne reakcijeredkoredkoredkoredko
- panjevredkoredkoredkoredko
- kožni izpuščajredkoredkoredkoredko
- srbenje kožeredkoredkoredkoredko
- bronhospazemneznanoneznanoneznanoneznano
angioedemredkoredkoredkoredko
anafilaktične reakcijeneznanoneznanoneznanoneznano
Iz živčnega sistema:
intrakranialna krvavitevredkoredkoredkoredko
S strani plovil:
hematomredkoredkoredkoredko
krvavitevredkoredkoredkoredko
V delu dihal, prsnega koša in mediastinuma:
krvavitev iz nosupogostoredkopogostopogosto
hemoptizaredkoredkoredkoredko
Iz prebavnega trakta:
krvavitev iz prebavilpogostoredkopogostopogosto
rektalna krvavitevredkoredkopogostopogosto
hemoroidna krvavitevredkoredkoredkoredko
bolečine v trebuhupogostoredkoredkoredko
driskapogostoredkoredkoredko
dispepsijapogostoredkopogostopogosto
slabostpogostoredkoredkoredko
razjede sluznice prebavil, vklj. čir na požiralnikuredkoredkoredkoredko
gastroezofagitisredkoredkoredkoredko
GERBredkoredkoredkoredko
bruhanjeredkoredkoredkoredko
disfagijaredkoredkoredkoredko
Iz hepatobiliarnega sistema:
povečana aktivnost jetrnih transaminazredkoredkoredkoredko
disfunkcija jeterredkopogostoredkoredko
hiperbilirubinemijaredkoredkoneznanoneznano
Na delu kože in podkožja:
kožni hemoragični sindrompogostoredkopogostopogosto
Bolezni mišično-skeletnega sistema, bolezni vezivnega tkiva in kosti:
hemarthrosisredkoredkoredkoredko
Iz ledvic in sečil:
urogenitalna krvavitevpogostoredkopogostopogosto
hematurijapogostoredkopogostopogosto
Splošne motnje in spremembe na mestu injiciranja:
krvavitev z mesta injiciranjaredkoredkoredkoredko
krvavitev iz mesta vstavitve katetraredkoredkoredkoredko
Škoda, toksičnost in zapleti zaradi postopkov:
posttravmatska krvavitevredkoredkoredkoredko
krvavitev s kirurškega mestaredkoredkoredkoredko

Dodatni specifični neželeni učinki, ugotovljeni pri preprečevanju VTE pri bolnikih na ortopedski operaciji

S strani posod: redko - krvavitev iz kirurške rane.

Splošne motnje in motnje na mestu injiciranja: redko - madeži.

Poškodbe, toksičnost in zapleti pooperativnega zdravljenja: pogosto - krvavitev po zdravljenju ran; redko - hematom po obdelavi rane, izcedek iz rane po posegih, izločanje iz rane; redko - anemija v pooperativnem obdobju.

Kirurški in terapevtski postopki: redko - drenaža ran, drenaža po obdelavi ran.

Izkušnje s kliničnimi raziskavami

Ker se klinična preskušanja izvajajo v različnih pogojih, incidence neželenih učinkov, opaženih v teh študijah, ni mogoče neposredno primerjati z incidenco v drugih kliničnih preskušanjih in ne morejo predvideti pojava neželenih učinkov v klinični praksi..

Zmanjšanje tveganja za možgansko kap in sistemsko trombembolijo pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo

Študija RE-LY (randomizirano vrednotenje dolgotrajne antikoagulantne terapije) je zagotovila varnostne informacije za uporabo dveh odmerkov dabigatran eteksilata in varfarina..

Skupno število bolnikov, ki so prejemali dabigatran eteksilat 110 mg dvakrat na dan, je bilo 5983, ki so prejemali dabigatran eteksilat 150 mg dvakrat na dan - 6059, ki so prejemali varfarin - 5998. V teh treh skupinah je bila izpostavljenost> 12 mesecev leta 4936, 4939 in 5193 bolnikov,> 24 mesecev - pri 2387, 2405 in 2470 bolnikih s povprečno izpostavljenostjo 20,5; 20,3 in 21,3 meseca, skupaj človeška leta 10,242; 10.261 in 10.659.

Ukinitev uporabe drog v študiji RE-LY

Incidenca neželenih učinkov, ki so privedli do prekinitve zdravljenja, je bila pri tistih, ki so jemali 150 mg dabigatran eteksilata, 21%, pri tistih, ki so prejemali varfarin, pa 16%. Najpogostejši neželeni učinki, ki so povzročili prekinitev dabigatran eteksilata, so bili krvavitve in prebavni dogodki (tj. Dispepsija, slabost, bolečine v zgornjem delu trebuha, prebavne krvavitve, driska).

Informacije o odmerjanju 110 mg dabigatran eteksilata so omejene, ker ta odmerek ni odobren za to indikacijo.

Krvavitev

Spodaj so navedeni podatki o incidenci večjih krvavitev med zdravljenjem v študiji RE-LY. Večja krvavitev je bila opredeljena kot krvavitev, ki jo spremlja eno ali več od naslednjega: znižanje ravni hemoglobina ≥2 g / dl, transfuzija ≥2 enot RBC, krvavitev v vitalnem območju ali smrt. Intrakranialna krvavitev je vključevala intracerebralno (hemoragična kap), subarahnoidno in subduralno krvavitev.

Potrjeni primeri večjih krvavitev pri 1 bolniku med zdravljenjem

Poleg imena je število bolnikov, ki so med jemanjem dabigatran eteksilata 150 mg doživeli večje krvavitve; v oklepajih - pogostnost te krvavitve v odstotkih na 100 človeških let (%) 2; ločena z vejico - podobni podatki v skupini bolnikov, ki uporabljajo varfarin; nadalje - razmerje nevarnosti dabigatran eteksilata / varfarina (95% IZ).

Dabigatran eteksilat 150 mg so prejeli 6059 bolnikov, varfarin - 5998 bolnikov.

Večja krvavitev 3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12).

Intrakranialna krvavitev 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).

- Hemoragična kap 5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).

- Druge vrste intrakranialnih krvavitev: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67).

Prebavne krvavitve: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).

Smrtne krvavitve 6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1).

- Intrakranialna krvavitev: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).

- Ekstrakranialna krvavitev 7: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17; 2,02).

1 Bolniki med zdravljenjem ali v 2 dneh po prekinitvi študije. Večji dogodki krvavitve v vsaki podkategoriji so bili prešteti enkrat pri enem bolniku, vendar so lahko imeli krvavitve iz več podkategorij.

2 Letna stopnja dogodkov na 100 bolniških let = 100 × število udeležencev z dogodkom / oseba-leta. Osebe-leta so bile opredeljene kot skupno število dni, ki je preteklo od prvega vnosa zdravila do dne dogodka, dne zadnjega vnosa zdravila + 2 in datuma smrti (kateri koli datum, ki se je zgodil prvi) pri vseh zdravljenih bolnikih, deljeno s 365,25 V primeru ponavljajočih se dogodkov iste kategorije je bil upoštevan prvi dogodek.

3 Opredeljeno kot krvavitev, ki jo spremlja eno ali več od naslednjega: znižanje ravni hemoglobina ≥2 g / dl, transfuzija ≥2 enot RBC, krvavitev v vitalnem območju ali smrt.

4 Intrakranialna krvavitev je vključevala intracerebralno (hemoragična kap), subarahnoidno in subduralno krvavitev.

5 Na podlagi analize, opravljene med zdravljenjem na podlagi varnosti prebivalstva.

6 Smrtonosna krvavitev: potrjena večja krvavitev, kot je opredeljena zgoraj, s smrtnim izidom preiskovalca zaradi krvavitve.

7 Ekstrakranialna smrtna krvavitev: Večja krvavitev, kot je opredeljena zgoraj, in smrt, ki je bila prijavljena kot glavni vzrok krvavitve, vendar brez simptomatske intrakranialne krvavitve na podlagi klinične presoje raziskovalca.

Pri bolnikih, zdravljenih z 150 mg dabigatran eteksilata, so ugotovili večjo pojavnost kakršnih koli prebavil iz prebavil kot pri bolnikih, zdravljenih z varfarinom (6,6% v primerjavi s 4,2%).

Tveganje za večje krvavitve je bilo podobno kot pri dabigatran eteksilatu 150 mg in varfarinu v vseh glavnih podskupinah na začetku, razen pri starosti, kjer je bil trend večje krvavitve z dabigatran eteksilatom (razmerje nevarnosti 1,2; 95 % IZ: 1 do 1,5) za bolnike ≥ 75 let.

Neželeni učinki prebavil

Bolniki, ki so prejemali 150 mg dabigatran eteksilata, so imeli večjo pojavnost neželenih učinkov v prebavilih (35% v primerjavi s 24% bolnikov, ki so prejemali varfarin). To so bili navadno dispepsija (vključno z bolečinami v zgornjem delu trebuha, bolečinami v trebuhu, nelagodjem v trebuhu in nelagodjem v želodcu) in gastritisu podobni simptomi (vključno z GERB, ezofagitisom, erozivnim gastritisom, želodčnimi krvavitvami, hemoragičnim gastritisom, hemoragičnim erozivnim gastritisom, čirom) Prebavila).

Preobčutljivostne reakcije

Študija RE-LY je poročala o preobčutljivosti na zdravila (vključno z urtikarijo, izpuščaji in pruritusom), alergijskem edemu, anafilaktični reakciji in anafilaktičnem šoku pri DVT in PE

Dabigatran eteksilat so preučevali pri 4387 bolnikih v 4 ključnih, nadzorovanih, vzporednih, randomiziranih, dvojno slepih preskušanjih. Tri od teh preskušanj so bile z aktivnim nadzorom (varfarin) (RE-COVER, RE-COVER II in RE-MEDY), ena študija (RE-SONATE) pa s placebom. Demografske značilnosti so bile podobne med 4 nadzorovanimi študijami in med zdravljenimi skupinami v teh študijah. Približno 60% bolnikov je bilo moških s povprečno starostjo 55,1 leta. Večina bolnikov je pripadala kavkaški rasi (87,7%), 10,3% - mongoloidu, 1,9% - negroidu s povprečno vrednostjo kreatinina Cl 105,6 ml / min..

Krvavitve v 4 nadzorovanih preskušanjih so bile razvrščene kot večje krvavitve, če je izpolnjeval vsaj eno od naslednjih meril: smrtna krvavitev, simptomatska krvavitev v vitalnem območju ali organu (intraokularni, intrakranialni, intraspinalni ali intramuskularni sindrom stiskanja, retroperitonealna krvavitev, intraartikularna krvavitev ali perikardialna krvavitev); krvavitev, ki povzroči znižanje ravni Hb za 2 g / dl (1,24 mmol / l ali več ali povzroči transfuzijo 2 ali več enot polne krvi ali rdečih krvnih celic).

Študiji RE-COVER in RE-COVER II sta primerjali dabigatran eteksilat 150 mg dvakrat na dan z varfarinom za DVT in PE.

Bolniki so 5-10 dni prejemali standardno parenteralno antikoagulantno terapijo, naslednjih 6 mesecev pa samo oralno zdravljenje s povprečno izpostavljenostjo 164 dni.

Sledi zbrana analiza rezultatov študij RE-COVER in RE-COVER II o pojavnosti krvavitev med celotnim potekom zdravljenja, vključno z obdobjem parenteralnega zdravljenja in obdobjem peroralnega zdravljenja šele po randomizaciji..

Poleg imena je število bolnikov, ki so med jemanjem dabigatran eteksilata v odmerku 150 mg dvakrat na dan krvavili; v oklepajih - pogostnost te krvavitve v odstotkih; ločena z vejico - podobni podatki v skupini bolnikov, ki uporabljajo varfarin, nato - razmerje ogroženosti (95% IZ) 3.

Dabigatran eteksilat 150 mg so dajali 2553 bolnikom, varfarin - 2554 bolnikom.

Večja krvavitev 1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).

- Smrtne krvavitve: 1 (0,04), 2 (0,1).

- Krvavitev na vitalnem območju ali organu: 7 (0,3), 15 (0,6).

- Zmanjšanje Hb ≥2 g / dl ali transfuzija ≥2 enoti polne krvi ali eritrocitov: 32 (1,3), 38 (1,5).

Velika krvavitev na različnih področjih 2

- Intrakranialno: 2 (0,1), 5 (0,2).

- Retroperitonealno: 2 (0,1), 1 (0,04).

- V sklepu: 2 (0,1), 4 (0,2).

- Intramuskularno: 2 (0,1), 6 (0,2).

- Prebavila: 15 (0,6), 14 (0,5).

- Urogenitalni: 7 (0,3), 14 (0,5).

- Drugo: 8 (0,3), 8 (0,3).

Klinično pomembne, ne večje krvavitve: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46; 0,75).

Katera koli krvavitev: 411 (16,1), 567 (22,7), 0,7 (0,61; 0,79).

Opomba: Primer večje krvavitve lahko izpolnjuje več meril.

1 Bolniki z vsaj eno epizodo večje krvavitve.

2 Območje krvavitve oceni preiskovalec. Bolniki imajo lahko krvavitve na več mestih.

2 Interval zaupanja.

Incidenca kakršnih koli krvavitev iz prebavil pri bolnikih, zdravljenih z dabigatran eteksilatom 150 mg, je bila 3,1% (2,4% z varfarinom).

Študije RE-MEDY in RE-SONATE zagotavljajo informacije o varnosti uporabe dabigatran eteksilata za zmanjšanje tveganja ponovitve DVT in PE.

Študija RE-MEDY je aktivno nadzorovana študija (varfarin), v kateri je 1.430 bolnikov, ki so bili predhodno 3 do 12 mesecev zdravljeni s peroralno antikoagulantno terapijo, prejemalo dabigatran eteksilat v odmerku 150 mg dvakrat na dan. Pri bolnikih, vključenih v študijo RE-MEDY, je trajalo kombinirano zdravljenje do> 3 leta, povprečna izpostavljenost je bila 473 dni.

Sledijo podatki študije RE-MEDY o incidenci krvavitev.

Poleg imena je število bolnikov, ki so med jemanjem dabigatran eteksilata v odmerku 150 mg dvakrat na dan krvavili; v oklepajih - pogostnost te krvavitve v odstotkih; ločena z vejico - podobni podatki v skupini bolnikov, ki uporabljajo varfarin; nadalje - razmerje tveganja (95% IZ) 3.

Dabigatran eteksilat 150 mg je jemalo 1430 bolnikov, varfarin - 1426 bolnikov.

Večja krvavitev 1: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25; 1,16).

- Usodna krvavitev: 0,1 (0,1).

- Krvavitev na vitalnem območju ali organu: 7 (0,5), 11 (0,8).

- Zmanjšanje Hb ≥2 g / dl ali transfuzija ≥2 enoti polne krvi ali eritrocitov: 7 (0,5), 16 (1,1).

Velika krvavitev na različnih področjih 2.

- Intrakranialno: 2 (0,1), 4 (0,3).

- Intraokularno: 4 (0,3), 2 (0,1).

- Retroperitonealno: 0,1 (0,1).

- Znotraj sklepno: 0,2 (0,1).

- Intramuskularno: 0,4 (0,3).

- Prebavila: 4 (0,3), 8 (0,6).

- Urogenitalni: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Drugo: 2 (0,1), 4 (0,3).

Klinično pomembne nevelike krvavitve: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42; 0,75).

Kakršna koli krvavitev: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61; 0,83).

Opomba: Primer večje krvavitve lahko izpolnjuje več meril.

1 Bolniki z vsaj eno epizodo večje krvavitve.

2 Območje krvavitve oceni preiskovalec. Bolniki imajo lahko krvavitve na več mestih.

3 Interval zaupanja.

V študiji RE-MEDY je bila incidenca kakršnih koli krvavitev iz prebavil pri bolnikih, zdravljenih z 150 mg dabigatran eteksilata, 3,1% (v primerjavi z 2,2% pri varfarinu).

RE-SONATE je s placebom nadzorovana študija, v kateri je 684 bolnikov prejemalo dabigatran eteksilat 150 mg dvakrat na dan po 6-18 mesecih peroralne antikoagulantne terapije. Pri bolnikih, vključenih v študijo RE-SONATE, je trajalo kombinirano zdravljenje do 9 mesecev, povprečna izpostavljenost je bila 165 dni..

Sledijo podatki študije RE-SONATE o incidenci krvavitev.

Poleg imena je število bolnikov, ki so med jemanjem dabigatran eteksilata v odmerku 150 mg dvakrat na dan imeli v oklepajih - pogostnost te krvavitve v odstotkih, ločenih z vejico - podobni podatki v skupini bolnikov, ki so uporabljali varfarin, nato - razmerje tveganja (95% IZ) 3.

Dabigatran eteksilat 150 mg so dajali 684 bolnikom, varfarin - 659 bolnikom.

Večja krvavitev 1: 2 (0,3), 0.

Krvavitev na vitalnem območju ali organu: 0, 0.

Prebavila: 2 (0,3), 0.

Klinično pomembne nepomembnejše krvavitve: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34; 4,82).

Katera koli krvavitev: 72 (10,5), 40 (6,1), 1,77 (1,2; 2,61).

Opomba: Primer večje krvavitve lahko izpolnjuje več meril.

1 Bolniki z vsaj eno epizodo večje krvavitve.

2 Območje krvavitve oceni preiskovalec. Bolniki imajo lahko krvavitve na več mestih.

3 Interval zaupanja.

V študiji RE-SONATE je bila incidenca kakršnih koli krvavitev iz prebavil pri bolnikih, zdravljenih z 150 mg dabigatran eteksilata, 0,7% (0,3% v primerjavi s placebom)..

Klinični primeri miokardnega infarkta

V aktivno nadzorovanih študijah pri bolnikih z VTE so pri bolnikih, ki so prejemali dabigatran eteksilat [20 (0,66 na 100 bolnikov-let)], opazili večjo incidenco klinično pomembnega miokardnega infarkta kot pri bolnikih, ki so prejemali varfarin [5 (0,17 na 100 pacient-let)]. V s placebom nadzorovani študiji so o podobni incidenci smrtnega in smrtnega klinično pomembnega miokardnega infarkta poročali pri bolnikih, ki so prejemali dabigatran eteksilat [1 (0,32 na 100 bolnikov-let)], in pri tistih, ki so prejemali placebo [1 (0,34 na 100 pacient-let)].

Neželeni učinki prebavil

V štirih osrednjih študijah so imeli bolniki, zdravljeni z 150 mg dabigatran eteksilata, podobno incidenco neželenih učinkov v prebavilih (24,7% v primerjavi z 22,7% pri varfarinu). Dispepsijo (vključno z bolečino v zgornjem delu trebuha, bolečino v trebuhu, nelagodje v trebuhu in epigastrično nelagodje) so opazili pri 7,5% bolnikov, ki so jemali dabigatran eteksilat, v primerjavi z 5,5% pri jemanju varfarina, gastritisom podobnih simptomov (vključno z gastritisom, GERB, ezofagitisom)., erozivni gastritis in krvavitev) so opazili v 3% primerov v primerjavi z 1,7%.

Preobčutljivostne reakcije

V 4 izhodiščnih študijah so pri 0,1% bolnikov, ki so prejemali dabigatran eteksilat, opazili preobčutljivost za zdravila (vključno z urtikarijo, izpuščaji in pruritusom), alergijski edem, anafilaktično reakcijo in anafilaktični šok..

Preprečevanje DVT in PE po zamenjavi kolka

V dve dvojno slepi, randomizirani, aktivno nadzorovani študiji dabigatran eteksilata (RE-NOVATE in RE-NOVATE II) je bilo vključenih 5476 bolnikov. Demografske značilnosti so bile podobne tako med študijami kot med skupinami zdravljenja v teh študijah. Približno 45,3% bolnikov je bilo moških s povprečno starostjo 63,2 leta. Večina bolnikov je bila belcev (96,1%), 3,6% mongoloidov in 0,3% negroidov s povprečno vrednostjo kreatinina Cl 92 ml / min..

Krvavitve v študijah RE-NOVATE in RE-NOVATE II so bile razvrščene kot večje krvavitve, če so izpolnjevale vsaj eno od naslednjih meril: smrtna krvavitev; simptomatska krvavitev v vitalno območje ali organ (intraokularna, intrakranialna, intraspinalna ali retroperitonealna krvavitev); krvavitev, ki povzroči znižanje ravni Hb za ≥2 g / dL (1,24 mmol / L) ali več; posledica transfuzije 2 ali več enot polne krvi ali rdečih krvnih celic; zahteva prekinitev zdravljenja; ponovna operacija.

Študija RE-NOVATE za oceno učinkovitosti dabigatran eteksilata za preprečevanje DVT in PE pri bolnikih na operaciji zamenjave kolka je primerjala dabigatran eteksilat v odmerku 75 mg peroralno 1-4 ure po operaciji in nato v odmerku 150 mg enkrat na dan, dabigatran eteksilat v odmerku 110 mg peroralno 1–4 ure po operaciji in nato 220 mg enkrat na dan ter natrijev enoksaparinin s subkutanim dajanjem 40 mg enkrat na dan, začenši zvečer pred operacijo. Študija RE-NOVATE II za oceno učinkovitosti dabigatran eteksilata pri preprečevanju DVT in PE pri bolnikih na operaciji zamenjave kolka je primerjala 110 mg dabigatran eteksilata peroralno 1-4 ure po operaciji in nato 220 mg enkrat na dan z enoksaparin natrij s / c 40 mg enkrat na dan, začenši zvečer pred operacijo. V študijah RE-NOVATE in RE-NOVATE II so bolniki dobivali dabigatran eteksilat ali natrijev enoksaparin 28–35 dni s povprečno izpostavljenostjo 33 dni.

Spodaj so navedeni podatki o številu bolnikov, ki so poročali o krvavitvah v študijah RE-NOVATE in RE-NOVATE II. Zraven imena je število bolnikov, ki so med jemanjem dabigatran eteksilata krvavili; v oklepajih - pogostnost te krvavitve v odstotkih; ločeno z vejicami - podobni podatki v skupini bolnikov, ki so uporabljali natrijev enoksaparin.

Krvavitve v študiji RE-NOVATE

Dabigatran eteksilat v odmerku 220 mg je jemalo 1146 bolnikov, natrijev enoksaparinat - 1154 bolnikov.

Večja krvavitev: 23 (2), 18 (1.6).

Klinično pomembne manjše krvavitve: 48 (4,2), 40 (3,5).

Kakršna koli krvavitev: 141 (12,3), 132 (11,4).

Krvavitve v študiji RE-NOVATE II

Dabigatran eteksilat v odmerku 220 mg je jemalo 1010 bolnikov, natrijev enoksaparinat - 1003 bolniki.

Večja krvavitev: 14 (1,4), 9 (0,9).

Klinično pomembne manjše krvavitve: 26 (2.6), 20 (2).

Katera koli krvavitev: 98 (9,7), 83 (8,3).

V dveh študijah je bila incidenca večjih krvavitev iz prebavil pri bolnikih, zdravljenih z dabigatran eteksilatom in natrijevim enoksaparinatom, enaka (0,1%), incidenca kakršnih koli krvavitev iz prebavil je bila 1,4% med jemanjem dabigatran eteksilata v odmerkih 220 mg in 0, 9% - pri uporabi natrijevega enoksaparinina.

Neželeni učinki prebavil

V dveh študijah je bila incidenca neželenih učinkov prebavil pri bolnikih, zdravljenih z 220 mg dabigatran eteksilata, in 39,5% natrijevega enoksaparin natrija. O dispepsiji (vključno z bolečinami v zgornjem delu trebuha, bolečinami v trebuhu, nelagodjem v trebuhu in epigastričnim nelagodjem) so poročali pri 4,1% bolnikov, ki so prejemali dabigatran eteksilat 220 mg, in pri 3,8% bolnikov, ki so prejemali natrijev enoksaparinat; gastritisu podobni simptomi (vključno z gastritisom, GERB, ezofagitisom, erozivnim gastritisom in želodčnimi krvavitvami) - v 0,6 v primerjavi z 1%.

Preobčutljivostne reakcije

V dveh študijah so pri 0,3% bolnikov, zdravljenih z dabigatran eteksilatom 220 mg, opazili preobčutljivostne reakcije na zdravila (kot so urtikarija, izpuščaj in pruritus)..

Klinični primeri miokardnega infarkta

V dveh študijah so o razvoju miokardnega infarkta poročali pri 2 (0,1%) bolnikih, ki so prejemali dabigatran eteksilat v odmerku 220 mg, in pri 6 (0,3%) bolnikih, ki so prejemali natrijev enoksaparinin.

Izkušnje v obdobju trženja

V obdobju trženja zdravila dabigatran eteksilat so bili ugotovljeni dodatni neželeni učinki. Ker o teh reakcijah poročajo prostovoljno iz populacije z negotovo velikostjo, običajno ni mogoče zanesljivo oceniti njihove pogostnosti ali ugotoviti vzročne zveze z delovanjem zdravila..

Pri bolnikih so bili ugotovljeni naslednji neželeni učinki: angioedem, trombocitopenija, čir na požiralniku.

Interakcija

Farmakokinetične interakcije

Dabigatran eteksilat in dabigatran se ne presnavljata z encimi jetrne mikrosomske oksidacije in nista niti induktorja niti zaviralca aktivnosti izoencimov citokroma P450. Zato se domneva, da dabigatran nima klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij zdravil z zdravili, katerih presnovo izvajajo izoencimi citokroma P450. Klinične študije na zdravih prostovoljcih niso razkrile interakcij dabigatrana z atorvastatinom (substrat CYP3A4) in diklofenakom (substrat CYP2C9)..

Interakcije z zaviralci / induktorji P-gp: Substrat za transportno molekulo P-gp je predzdravilo dabigatran eteksilat, ne pa tudi dabigatran. Zato je bila izvedena študija skupne uporabe z zaviralci in induktorji prenašalca P-gp. Sočasna uporaba zaviralcev P-gp (amiodaron, verapamil, kinidin, ketokonazol za sistemsko uporabo, dronedaron, tikagrelor in klaritromicin) vodi do povečanja koncentracije dabigatrana v krvni plazmi.

Sočasna uporaba z zaviralci P-gp: Sočasna uporaba z zaviralci P-gp, kot so sistemski ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol, takrolimus in dronedaron, je kontraindicirana. Pri sočasni uporabi z zaviralci P-gp (npr. Amiodaron, kinidin, verapamil in tikagrelor) je potrebna previdnost.

Amiodaron. Ob hkratni uporabi dabigatran eteksilata z enim peroralnim odmerkom amiodarona (600 mg) se stopnja in hitrost absorpcije amiodarona in njegovega aktivnega presnovka desetilamidadarona nista spremenili. Vrednosti AUC in Cmaks dabigatran se je povečal za približno 1,6 in 1,5-krat (60 oziroma 50%).

V študiji pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo se je koncentracija dabigatrana povečala za največ 14%, povečanja tveganja za krvavitev pa niso zabeležili. Priporočljivo je spremljanje bolnikov, ki sočasno uporabljajo amiodaron in dabigatran eteksilat, zaradi tveganja krvavitve, zlasti pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro.

Dronedaron. Po sočasni uporabi dabigatran eteksilata in dronedarona v odmerku 400 mg enkrat AUC0 - ∞ in C.maks dabigatran se poveča za 2,1 oziroma 1,9-krat (za 114 oziroma 87%), po večkratni uporabi dronedarona v odmerku 400 mg na dan pa za 2,4 oziroma 2,3-krat (za 136 oziroma 125%). Po enkratni in večkratni uporabi dronedarona 2 uri po jemanju AUC dabigatran eteksilata0 - ∞ povečala za 1,3 oziroma 1,6-krat. Dronedaron ni vplival na končno točko T1/2 in ledvični očistek dabigatrana. Sočasna uporaba dabigatran eteksilata in dronedarona je kontraindicirana.

Ticagrelor. Po sočasni uporabi enkratnega odmerka (75 mg) dabigatran eteksilata z nakladalnim odmerkom tikagrelorja (180 mg) so vrednosti AUC0 - ∞ in C.maks dabigatran se poveča za 1,73 oziroma 1,95-krat (73 oziroma 95%). Po večkratni uporabi tikagrelorja (90 mg dvakrat na dan) se je povečala izpostavljenost dabigatranu (glede na AUC0 - ∞ in C.maks) zmanjšala do 1,56-krat (do 56%) in do 1,46-krat (do 46%).

Koncentracija dabigatrana pri zdravih prostovoljcih se je povečala za 1,26-krat (do 26%) v kombinaciji s tikagrelorjem v mirujočem stanju ali 1,49-krat (do 49%) pri uporabi nakladalnega odmerka tikagrelorja s kombinirano uporabo dabigatran eteksilata v odmerku 110 mg dvakrat na dan. Povečanje koncentracije je bilo manj izrazito, če je bil nakladalni odmerek (180 mg) tikagrelorja odvzet 2 uri po dabigatranu (do 27%). Sočasna uporaba nakladalnega odmerka (180 mg) tikagrelorja in 110 mg dabigatran eteksilata (v stanju dinamičnega ravnovesja) je povečala AUCτ, ss in C.največ, ss dabigatran za 1,49 oziroma 1,65-krat (+49 oziroma 65%) v primerjavi z jemanjem samo dabigatran eteksilata. Če je bil nakladalni odmerek 180 mg tikagrelorja dan 2 uri po zaužitju 110 mg dabigatran eteksilata (stanje dinamičnega ravnovesja), je stopnja AUCτ, ss in C.največ, ss dabigatran se je zmanjšal na 1,27-krat in 1,24-krat (+ 27% oziroma 24%) v primerjavi s samim dabigatran eteksilatom. Sočasna uporaba 90 mg tikagrelorja 2-krat na dan (vzdrževalni odmerek) z 110 mg dabigatran eteksilata je povečala prilagojeno AUCτ, ss in C.največ, ss 1,26-krat oziroma 1,29-krat v primerjavi z jemanjem samo dabigatran eteksilata.

Verapamil. Ob hkratni uporabi dabigatran eteksilata in verapamila, ki se daje peroralno, vrednosti Cmaks in AUC dabigatrana povečala glede na čas uporabe in Lf verapamila.

Največji učinek dabigatrana so opazili pri uporabi prvega odmerka verapamila v formulaciji s takojšnjim sproščanjem, ki so ga uporabili 1 uro pred jemanjem dabigatran eteksilata (Cmaks povečala za 180%, AUC pa za 150%). Z uporabo formulacije s podaljšanim sproščanjem verapamila se je ta učinek postopoma zmanjšal (Cmaks povečala za 90% in AUC - za 70%), pa tudi pri uporabi večkratnih odmerkov verapamila (Cmaks povečala za 60% in AUC - za 50%), kar je mogoče razložiti z indukcijo P-gp v prebavilih pri dolgotrajni uporabi verapamila.

Pri uporabi verapamila 2 uri po jemanju dabigatran eteksilata niso opazili klinično pomembnih interakcij (Cmaks povečala za 10%, AUC pa za 20%), saj se dabigatran po 2 urah popolnoma absorbira.

V študiji pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo se je koncentracija dabigatrana povečala za največ 21%, povečanja tveganja za krvavitev niso zabeležili.

Ni podatkov o medsebojnem delovanju dabigatran eteksilata in parenteralnega verapamila; ni pričakovati klinično pomembne interakcije.

Ketokonazol. Ketokonazol za sistemsko uporabo po enkratni uporabi v odmerku 400 mg poveča AUC0 - ∞ in C.maks dabigatran za približno 2,4-krat (za 138 oziroma 135%) oziroma po večkratnem dajanju ketokonazola v odmerku 400 mg na dan - približno 2,5-krat (za 153 oziroma 149%). Ketokonazol ni vplival na Tmaks in končni T1/2. Sočasna uporaba dabigatran eteksilata in ketokonazola za sistemsko uporabo je kontraindicirana.

Klaritromicin. Ob hkratni uporabi klaritromicina v odmerku 500 mg 2-krat na dan z dabigatran eteksilatom niso opazili klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij (Cmaks povečala za 15%, AUC pa za 19%).

Kinidin. Vrednosti AUCτ, ss in C.največ, ss dabigatran, če ga uporabimo 2-krat na dan v primeru sočasne uporabe s kinidinom v odmerku 200 mg na 2 uri, dokler skupni odmerek 1000 mg ni bil povečan v povprečju za 53 oziroma 56%.

Medsebojnega delovanja z itrakonazolom, takrolimusom in ciklosporinom niso preučevali, vendar je iz podatkov in vitro mogoče pričakovati podoben učinek kot pri interakciji s ketokonazolom. Sočasna uporaba teh zaviralcev P-gp je kontraindicirana.

Sočasna uporaba s podlago za P-gp

Digoksin. V študiji, izvedeni s sodelovanjem 24 zdravih preiskovancev, med imenovanjem dabigatran eteksilata z digoksinom niso opazili sprememb koncentracije digoksina in klinično pomembnih sprememb koncentracije dabigatrana. Ob hkratni uporabi dabigatran eteksilata z digoksinom, ki je substrat P-gp, niso opazili farmakokinetičnih interakcij. Niti dabigatran niti predzdravilo dabigatran eteksilat niso klinično pomembni zaviralci P-gp.

Hkratna uporaba s P-gp induktorji

Izogibati se je treba sočasni uporabi dabigatran eteksilata in induktorjev P-gp, saj sočasna uporaba zmanjša izpostavljenost dabigatranu (glejte "Previdnostni ukrepi").

Rifampicin. Predhodna uporaba testnega induktorja rifampicina v odmerku 600 mg na dan 7 dni je povzročila zmanjšanje izpostavljenosti dabigatranu. Po prenehanju jemanja rifampicina se je ta induktivni učinek zmanjšal; 7. dan je bil učinek dabigatrana blizu začetne ravni. V naslednjih 7 dneh niso opazili nadaljnjega povečanja biološke uporabnosti dabigatrana.

Po 7 dneh zdravljenja z 600 mg AUC rifampicina na dan0 - ∞ in C.maks celotnega dabigatrana zmanjšali za 67 oziroma 66%.

Predlagano je, da lahko tudi drugi induktorji P-gp, na primer šentjanževka ali karbamazepin, znižajo koncentracijo dabigatrana v plazmi in jih je treba uporabljati previdno.

Sočasna uporaba z antiagregacijskimi sredstvi

Kombinirana uporaba dabigatran eteksilata z zdravili, ki vplivajo na hemostazo ali koagulacijski sistem, vključno z nefrakcioniranim heparinom, heparinom z nizko molekulsko maso, ASA, nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, antagonisti vitamina K, lahko znatno poveča tveganje za krvavitev.

Nefrakcionirani heparin. Lahko se uporablja v odmerkih, potrebnih za vzdrževanje prehodnosti centralnega venskega ali arterijskega katetra.

Vprašaj. Vpliv sočasne uporabe dabigatran eteksilata in ASA na tveganje za krvavitev so preučevali pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo v randomizirani študiji faze II z ASA. Pri proučevanju sočasne uporabe dabigatran eteksilata v odmerku 150 mg 2-krat na dan in ASA pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo je bilo ugotovljeno, da se tveganje za krvavitev lahko poveča z 12 na 18% (pri uporabi ASA v odmerku 81 mg) in do 24% (pri uporabi ASA v odmerku 325 mg).

NSAID. NSAID, uporabljeni za kratkotrajno analgezijo po operaciji, niso povečali tveganja za krvavitev ob sočasni uporabi z dabigatran eteksilatom. Dolgotrajna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil je povečala tveganje za krvavitev za približno 50%, tako pri kombinirani uporabi dabigatran eteksilata kot varfarina.

Potrebno je skrbno spremljanje znakov krvavitve zaradi tveganja za razvoj v kombinaciji z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (T1/2 več kot 12 ur).

Heparin z nizko molekulsko maso. Posebne študije o sočasni uporabi dabigatran eteksilata in nizko molekularnih heparinov, kot je natrijev enoksaparin, niso bile izvedene.

24 ur po treh dneh zdravljenja (40 mg enkrat na dan) z natrijevim enoksaparinatom je bila izpostavljenost dabigatranu manjša kot po enkratnem odmerku 220 mg dabigatran eteksilata..

Po dabigatran eteksilatu z natrijevim enoksaparinatom v primerjavi s samim dabigatran eteksilatom so opazili visoko aktivnost proti FXa / FII. Menijo, da je to posledica delovanja natrijevega enoksaparinina in nima kliničnega pomena. Drugi testi, povezani z antikoagulantnim učinkom dabigatrana, niso bili bistveno spremenjeni s predhodnim zdravljenjem z natrijevim enoksaparinatom.

Klopidogrel. Ugotovljeno je bilo, da sočasna uporaba dabigatran eteksilata in klopidogrela ne povzroči dodatnega podaljšanja časa kapilarne krvavitve v primerjavi z monoterapijo s klopidogrelom. Poleg tega je prikazano, da AUCτ, ss in C.največ, ss dabigatran, kot tudi parametri koagulacije krvi, ki so jih spremljali, da bi ocenili učinek dabigatrana (APTT, EVS ali TB (anti FIIa), pa tudi stopnja zaviranja agregacije trombocitov (glavni kazalnik učinka klopidogrela) med kombiniranim zdravljenjem niso spremenili v primerjavi z ustreznimi kazalci pri monoterapiji Pri uporabi "nakladalnega" odmerka klopidogrela (300 ali 600 mg) so vrednosti AUCτ, ss in C.največ, ss dabigatran povečal za 30-40%.

Hkratna uporaba z zdravili, ki povečajo pH vsebine želodca

Spremembe farmakokinetičnih parametrov dabigatrana, razkrite med analizo populacije pod vplivom zaviralcev protonske črpalke in antacidov, so bile klinično nepomembne, saj je bila resnost teh sprememb majhna (zmanjšanje biološke uporabnosti ni bilo pomembno pri predpisovanju antacidov in pri uporabi zaviralcev protonske črpalke 14,6%).

Ugotovljeno je bilo, da sočasne uporabe zaviralcev protonske črpalke ne spremlja znižanje koncentracije dabigatrana in v povprečju le nekoliko zmanjša njegovo koncentracijo v krvni plazmi (za 11%). Zato se zdi, da sočasna uporaba zaviralcev protonske črpalke ne povečuje pogostnosti kapi ali sistemske trombembolije, zlasti v primerjavi z varfarinom, in zato zmanjšanje biološke uporabnosti dabigatrana zaradi sočasne uporabe pantoprazola verjetno ni klinično pomembno..

Pantoprazol. Pri kombinirani uporabi dabigatran eteksilata in pantoprazola so opazili 30% zmanjšanje AUC dabigatrana. Pantoprazol in drugi zaviralci protonske črpalke so bili uporabljeni z dabigatran eteksilatom v kliničnih preskušanjih brez vpliva na tveganje ali učinkovitost krvavitve..

Ranitidin. Ranitidin pri sočasni uporabi z dabigatran eteksilatom ni pomembno vplival na stopnjo absorpcije dabigatrana.

Preveliko odmerjanje

Preveliko odmerjanje pri uporabi dabigatran eteksilata lahko spremljajo hemoragični zapleti, kar je posledica farmakodinamičnih značilnosti zdravila. Če pride do krvavitve, se uporaba ustavi. Navedeno je simptomatsko zdravljenje. Glede na glavni način izločanja dabigatrana (ledvice) je priporočljivo zagotoviti ustrezno diurezo. Izvaja se kirurška hemostaza in dopolnitev BCC. Možna je uporaba sveže polne krvi ali sveže zamrznjene plazme. Ker ima dabigatran nizko sposobnost vezanja na beljakovine krvne plazme, se lahko izloči med hemodializo, vendar so klinične izkušnje z uporabo dialize v teh situacijah omejene (glejte Farmakokinetika)..

V primeru prevelikega odmerjanja dabigatran eteksilata je mogoče uporabiti koncentrate faktorjev strjevanja krvi (aktivirane ali neaktivne) ali rekombinantni faktor VIIa. Obstajajo eksperimentalni podatki, ki potrjujejo učinkovitost teh zdravil pri odpravljanju antikoagulantnega učinka dabigatrana, vendar posebne klinične študije niso bile izvedene..

V primeru trombocitopenije ali uporabe dolgotrajno delujočih antiagregacijskih zdravil lahko razmislimo o uporabi trombocitne mase. Za primere, ko je potrebna hitra odstranitev aktivnosti, obstaja poseben protistrup dabigatran (idarucizumab), ki je antagonist glede farmakodinamičnega delovanja dabigatrana.

Način uporabe

Previdnostni ukrepi za snov Dabigatran eteksilat

Prezgodnja prekinitev dabigatran eteksilata poveča tveganje za trombotične zaplete

Predčasna ukinitev katerega koli peroralnega antikoagulanta, vključno z dabigatran eteksilatom, v odsotnosti ustreznega alternativnega antikoagulantnega zdravljenja poveča tveganje za nastanek krvnih strdkov. Če se dabigatran eteksilat ukine zaradi kakršnega koli razloga, razen patološke krvavitve ali zaključka zdravljenja, razmislite o uporabi drugega antikoagulanta in nadaljujte z dabigatran eteksilatom takoj, ko je to medicinsko izvedljivo.

Nevarnost krvavitve

Uporaba dabigatran eteksilata in drugih antikoagulantov je priporočljiva previdno v pogojih, za katere je značilno povečano tveganje za krvavitev. Med zdravljenjem z dabigatran eteksilatom se lahko razvijejo krvavitve različne lokalizacije. Zmanjšanje koncentracije Hb in / ali hematokrita v krvi, ki ga spremlja znižanje krvnega tlaka, je osnova za iskanje vira krvavitve.

Zdravljenje z dabigatranom z eteksilatom ne zahteva spremljanja antikoagulantne aktivnosti. Preskusa MHO se ne sme uporabljati, ker obstajajo dokazi o lažno visokih ravneh MHO.

Za odkrivanje prekomerne antikoagulantne aktivnosti dabigatrana je treba uporabiti teste za TB ali EMU. Kadar ti testi niso na voljo, je treba uporabiti test APTT..

V študiji RE-LY pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo je bila 2-3 krat višja raven APTT nad normalno mejo pred jemanjem naslednjega odmerka dabigatran eteksilata povezana s povečanim tveganjem za krvavitev..

V farmakokinetičnih študijah dabigatran eteksilata je bilo dokazano, da pri bolnikih z zmanjšano ledvično funkcijo (tudi pri starejših) opazimo povečano izpostavljenost zdravilu. Uporaba dabigatran eteksilata je kontraindicirana v primerih hude ledvične disfunkcije (Cl kreatinin Cl kreatinin 30-50 ml / min), starosti ≥ 75 let, ob sočasni uporabi zaviralca P-gp. Prisotnost enega ali več teh dejavnikov lahko poveča tveganje za krvavitev. Kombinirana uporaba dabigatran eteksilata z zdravili, ki vplivajo na hemostazo ali koagulacijski sistem, vključno z nefrakcioniranim heparinom, heparinom z nizko molekulsko maso, ASA, nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, antagonisti vitamina K, lahko znatno poveča tveganje za krvavitev.

Ni bilo raziskano, vendar lahko poveča tveganje za krvavitev ob sočasni uporabi dabigatran eteksilata z naslednjimi zdravili: natrijev fondaparinuks, trombolitična zdravila, zaviralci trombocitnih glikoproteinov GP IIb / IIIa, tiklopidin, dekstran, rivaroksaban in zaviralci P-gp (itrakonus, rivarosporimin nelfinavir in sakvinavir). Tveganje krvavitve se lahko poveča zaradi farmakoloških interakcij pri bolnikih, ki sočasno jemljejo SSRI ali selektivne zaviralce ponovnega privzema noradrenalina. Tudi nevarnost krvavitve se lahko poveča ob hkratni uporabi antiagregacijskih sredstev in drugih antikoagulantov.

Sočasna uporaba dronedarona in dabigatrana je kontraindicirana (glejte "Kontraindikacije").

Sočasna uporaba tikagrelorja lahko poveča izpostavljenost dabigatranu in lahko privede do farmakodinamičnih interakcij, kar lahko povzroči večje tveganje za krvavitve.

Nevarnost krvavitve

Dabigatran eteksilat poveča tveganje za krvavitev in lahko privede do pomembnih in včasih smrtnih krvavitev. Kakršne koli znake ali simptome izgube krvi (npr. Znižanje koncentracije Hb in / ali hematokrita ali hipotenzije) je treba takoj oceniti. Pri bolnikih z aktivno patološko krvavitvijo je treba dabigatran eteksilat prekiniti.

Dejavniki tveganja za krvavitev vključujejo sočasno uporabo drugih zdravil, ki povečajo tveganje za krvavitve (npr. Antiagregacijska sredstva, heparin), fibrinolitično zdravljenje in kronično uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil. Antikoagulantna aktivnost in T1/2 dabigatran eteksilat povečajo pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic.

Inverzija antikoagulantnega učinka

Specifični antagonist dabigatrana, idarucizumab, se uporablja, kadar je treba ustaviti antikoagulantni učinek dabigatrana:

- za nujne kirurgije / nujne postopke;

- z življenjsko nevarnimi ali nenadzorovanimi krvavitvami.

Dabigatran je mogoče odstraniti s hemodializo, vendar so klinične izkušnje s hemodializo kot zdravljenjem krvavitev v tem primeru omejene (glejte Preveliko odmerjanje)..

Preprečevanje VTE pri bolnikih po ortopedski operaciji

Ugotovljeno je bilo, da uporabe nesteroidnih protivnetnih zdravil za kratkotrajno anestezijo med kirurškimi posegi sočasno z dabigatran eteksilatom ne spremlja večje tveganje za krvavitev. O redni uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil (s T1/2 manj kot 12 ur) med zdravljenjem z dabigatran eteksilatom niso dobili podatkov o povečanem tveganju za krvavitev.

Preprečevanje možganske kapi, sistemske trombembolije in zmanjšanje kardiovaskularne smrtnosti pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo

Sočasna uporaba dabigatran eteksilata, antiagregacijskih sredstev (vključno z ASA in klopidogrelom) in nesteroidnih protivnetnih zdravil poveča tveganje za krvavitev. Hkratna uporaba protitrombocitnih sredstev ali močnih zaviralcev P-gp poveča tveganje za večje krvavitve, vključno z gastrointestinalne krvavitve pri bolnikih, starih ≥ 75 let. Če obstaja klinični sum krvavitve, je priporočljivo opraviti ustrezne teste, na primer test okultne fekalne krvi ali določitev ravni Hb (da bi jo zmanjšali). O uporabi fibrinolitičnih zdravil je mogoče razmisliti le, če bolnikove vrednosti TB, EVS ali APTT ne presegajo vrednosti VGN.

Če se tveganje za krvavitev poveča (na primer z nedavno biopsijo ali obsežno travmo, bakterijskim endokarditisom), je za spremljanje zgodnjih znakov krvavitve potrebno spremljanje bolnikovega stanja.

Interakcija z induktorji P-gp

Peroralna uporaba induktorja P-gp rifampicina skupaj z dabigatran eteksilatom je zmanjšala koncentracijo dabigatrana v plazmi. Predlagano je, da lahko tudi drugi induktorji P-gp, na primer šentjanževka ali karbamazepin, zmanjšajo koncentracijo dabigatrana v plazmi in jih je treba uporabljati previdno (glejte poglavje 4.5)..

Vpliv induktorjev in zaviralcev P-gp na izpostavljenost dabigatranu

Sočasna uporaba dabigatran eteksilata z induktorji P-gp (npr. Rifampicin) zmanjša izpostavljenost dabigatranu in se mu je na splošno treba izogibati.

Uporaba induktorjev P-gp in okvarjena ledvična funkcija sta glavna neodvisna dejavnika, ki vodita do večje izpostavljenosti dabigatranu. Pričakuje se, da bo kombinirana uporaba z zaviralci P-gp pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic povečala izpostavljenost dabigatranu v primerjavi s tisto, kadar gre le za enega od dveh dejavnikov..

Kirurške operacije in posegi

Tveganje za krvavitev se poveča pri bolnikih, ki uporabljajo dabigatran eteksilat za operacijo ali invazivne postopke. Zato je treba pri izvajanju kirurških posegov dabigatran eteksilat preklicati (glejte "Farmakokinetika").

Predoperativno obdobje

Pred izvajanjem invazivnih posegov ali operativnih posegov je treba dabigatran eteksilat prekiniti vsaj 24 ur pred njihovo izvedbo. Pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitve ali pred večjimi operacijami, ki zahtevajo popolno hemostazo, je treba dabigatran eteksilat ukiniti 2–4 dni pred operacijo. Očistek dabigatrana se lahko podaljša pri bolnikih z ledvično okvaro.

Pri odpovedi dabigatran eteksilata je treba upoštevati naslednje informacije:

Pri Cl kreatininu ≥80 ml / min je T1/2 »13 ur in veliko tveganje za krvavitev ali večjo operacijo dabigatran eteksilat prekliče v 2 dneh, s standardnim tveganjem - v 24 urah; pri Cl kreatininu ≥50 - T1/2 »15 ur - 2-3 dni oziroma 1-2 dni; pri Cl kreatininu ≥30 - T1/2 »18 ur - v 4 dneh oziroma 2-3 dni (> 48 ur).

To je treba upoštevati pred izvajanjem kakršnih koli postopkov (glejte "Farmakokinetika").

Dabigatran eteksilat je kontraindiciran pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (zdravila Cl kreatinina, ki vplivajo na hemostazo, kot so nesteroidna protivnetna zdravila, zaviralci trombocitov, drugi antikoagulanti;

- zgodovina travmatičnih ali ponavljajočih se epiduralnih ali hrbteničnih punkcij;

- zgodovina deformacije hrbtenice ali operacija hrbtenice.

Optimalen čas med dabigatran eteksilatom in neuraksialnimi postopki ni znan.

Da bi zmanjšali potencialno tveganje za krvavitve, povezane s hkratno uporabo dabigatrana in epiduralne ali spinalne anestezije / analgezije ali ledvene punkcije, je treba razmisliti o farmakokinetičnem profilu dabigatrana (glejte Farmakologija). Vstavitev ali odstranitev epiduralnega katetra ali ledvene punkcije je najbolje izvesti, kadar je antikoagulantni učinek dabigatrana nizek; vendar natančen čas za doseganje dovolj nizkega antikoagulantnega učinka pri vsakem bolniku ni znan.

Če je med zdravljenjem z dabigatran eteksilatom potrebna epiduralna ali hrbtenična anestezija / analgezija ali ledvena punkcija, je treba bolnike pogosto spremljati glede kakršnih koli znakov ali simptomov nevroloških motenj, kot so bolečine v sredini hrbta, senzorične ali motorične motnje (otrplost, mravljinčenje ali oslabelost spodnjih okončin), disfunkcija črevesja in / ali mehurja. Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma povedo svojemu zdravniku, če imajo katerega od zgoraj naštetih znakov ali simptomov. Če sumimo na hrbtenični hematom, je treba nujno diagnosticirati in zdraviti, vključno z razmislekom o dekompresiji hrbtenjače, četudi takšno zdravljenje morda ne bo pomagalo preprečiti ali odpraviti nevroloških zapletov..

Pred izvedbo nevraksialnega posega pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulante, je treba oceniti koristi in tveganja.

Obdobje po postopku

Uporabo dabigatran eteksilata lahko nadaljujemo, ko dosežemo popolno hemostazo.

V primeru gastrointestinalnih simptomov je priporočljivo jemati dabigatran eteksilat s hrano in / ali z zaviralcem protonske črpalke, kot je pantoprazol..

Vpliv na sposobnost vožnje vozil in mehanizmov. Vpliv dabigatran eteksilata na sposobnost vožnje vozil in drugih potencialno nevarnih dejavnosti, ki zahtevajo večjo koncentracijo pozornosti in hitrost psihomotoričnih reakcij, ni bil preučen, vendar glede na to, da njegovo uporabo lahko spremlja večje tveganje za krvavitev, je pri izvajanju takih dejavnosti potrebna previdnost.

Preberite Več O Globoke Venske Tromboze

Svečke za hemoroide: poceni in učinkovite

Struktura Splošne informacijeHemoroidi so patološko stanje kavernoznih teles rektuma, nepovratno progresivno. Zaradi motenega dotoka in odtoka krvi se ta majhna telesa prelivajo in posledično se razvijejo hemoroidi.

Kaj je črevesna fibrokolonoskopija in v čem se razlikuje od kolonoskopije?

Struktura Fibrokolonoskopija črevesja je ena od diagnostičnih metod, ki pomaga oceniti stanje črevesne regije. To je varen endoskopski pregled, med katerim je optična sonda potopljena v votlino preiskovanega organa, čemur sledi študija:

Zaprtje pri 3-letnem otroku. Kaj storiti doma, kaj dati: ljudska zdravila, zdravila. Zaprtje s trdimi iztrebki

Struktura Pri treh letih, ko se je dojenček šele začel navajati na stranišče namesto na lonec, lahko zaradi običajnega postopka odvajanja črevesja postane zaprt.