logo

Farmakološka skupina - antikoagulanti

Zdravila iz podskupin so izključena. Omogoči

Opis

Antikoagulanti na splošno zavirajo pojav fibrinskih filamentov; preprečujejo nastanek trombov, pomagajo ustaviti rast že nastalih trombov, povečajo učinek endomogenih fibrinolitičnih encimov na trombe.

Antikoagulanti so razdeljeni v 2 skupini: a) neposredni antikoagulanti - hitro delujoči (natrijev heparin, kalcijev nadroparin, natrijev enoksaparin itd.), Učinkoviti in vitro in in vivo; b) posredni antikoagulanti (antagonisti vitamina K) - dolgo delujoči (varfarin, fenindion, acenokumarol itd.), delujejo samo in vivo in po latentnem obdobju.

Antikoagulantni učinek heparina je povezan z neposrednim učinkom na sistem strjevanja krvi zaradi tvorbe kompleksov s številnimi dejavniki hemokoagulacije in se kaže v zaviranju I, II in III faz koagulacije. Heparin se sam aktivira le v prisotnosti antitrombina III.

Posredni antikoagulanti - derivati ​​oksikumarina, indandiona, konkurenčno zavirajo vitamin K reduktazo, ki zavira aktivacijo slednje v telesu in ustavi sintezo od vitamina odvisnih faktorjev hemostaze v plazmi - II, VII, IX, X.

Heparini z nizko molekulsko maso

Tu so pripravki nizko molekulskih heparinov in snovi s podobnim mehanizmom delovanja, ki blokirajo delovanje faktorja Xa koagulacije krvi.

Obstajajo kontraindikacije. Pred začetkom jemanja se posvetujte s svojim zdravnikom.

Drugi člani istega razreda: nefrakcionirani heparin

Tu so vsa zdravila, ki zmanjšujejo strjevanje krvi.

Tu lahko postavite vprašanje ali pustite mnenje o zdravilu (v besedilu sporočila ne pozabite navesti imena zdravila) tukaj.

Pripravki, ki vsebujejo nadroparin (nadroparin kalcij, oznaka ATC (ATC) B01AB06)
Obrazci za pogoste izdaje (več kot 100 predlogov v moskovskih lekarnah)
ImeObrazec za sprostitevPakiranje, kosDržava proizvajalcaCena v Moskvi, rPonudbe v Moskvi
Fraxiparinraztopina za injiciranje, 2850 ie (anti-Xa) v 0,3 ml, v brizgidesetFrance, Glaxo in Sanofi2049- (povprečno 3030↗) -4778209↘
Fraxiparinraztopina za injiciranje, 3800 ie (anti-Xa) v 0,4 ml, v brizgidesetFrance, Glaxo in Sanofi2000 - (povprečno 2890↗) - 4239157↘
Fraxiparinraztopina za injiciranje, 5700 ie (anti-Xa) v 0,6 ml, v brizgidesetFrance, Glaxo in Sanofi2900 - (povprečno 3057↘) - 8950319↘
Fraxiparinraztopina za injiciranje, 7600 ie (anti-Xa) v 0,8 ml, v brizgidesetFrance, Glaxo in Sanofi2800 - (povprečno 4734↗) - 6354102↘
Redko najdeni obrazci za izdajo (manj kot 100 ponudb v moskovskih lekarnah)
Fraxiparine Forte (Fraxiparine Forte)raztopina za injiciranje, 11 400 ie (anti-Xa) v 0,6 ml, v brizgidesetFrancija, Glaxo2857 - (povprečno 3330↗) - 65957↘
Pripravki, ki vsebujejo sulodeksid (sulodeksid, oznaka ATC (ATC) B01AB11)
Obrazci za pogoste izdaje (več kot 100 predlogov v moskovskih lekarnah)
Rok za plačilo Fkapsule 250 LE50Italija, Alfa Wasserman2177 - (povprečno 2579↗) - 3611524↘
Rok za plačilo Fraztopina za injiciranje, 600LE v 2 ml, v ampulidesetItalija, Alfa Wasserman1299 - (povprečno 1791↗) - 2527541↘
Pripravki, ki vsebujejo natrijev enoksaparinat (oznaka ATC B01AB05)
Obrazci za pogoste izdaje (več kot 100 predlogov v moskovskih lekarnah)
ImeObrazec za sprostitevPakiranje, kosDržava proizvajalcaCena v Moskvi, rPonudbe v Moskvi
Clexaneraztopina za injiciranje, 2.000 ie (anti-Xa) v 0,2 ml, v brizgi2.Francija, Aventisza 2 kosa: 374- (povprečno 369) -1802;
za 10 kosov: 1609- (povprečno 1767) - 1876
186↘
Clexaneraztopina za injiciranje, 4.000 ie (anti-Xa) v 0,4 ml, v brizgidesetFrancija, Aventis2300 - (povprečno 2855↗) - 3250282↘
Clexaneraztopina za injiciranje, 6 tisoč ie (anti-Xa) v 0,6 ml, v brizgi2.Francija, Aventis650 - (povprečno 842↗) - 1008358↘
Clexaneraztopina za injiciranje, 8 tisoč ie (anti-Xa) v 0,8 ml, v brizgidesetFrancija, Aventis3692 - (povprečno 4468↘) - 5121251↘
Redko najdeni obrazci za izdajo (manj kot 100 ponudb v moskovskih lekarnah)
Anfibraraztopina za injiciranje 10000anti-Ha ME / ml 0,4 mldesetRusija, Veropharm1500- (povprečno 1999) -240048↗
Hemapaxan (Hemapaxan)raztopina za injiciranje, 2.000 ie (anti-Xa) v 0,2 ml, v brizgi6.Italija, Farmaco822 - (povprečno 910↘) - 108854↘
Hemapaxan (Hemapaxan)raztopina za injiciranje, 4.000 ie (anti-Xa) v 0,4 ml, v brizgi6.Italija, Farmaco960 - (povprečno 1028↘) - 116649↗
Hemapaxan (Hemapaxan)raztopina za injiciranje, 6 tisoč ie (anti-Xa) v 0,6 ml, v brizgi6.Italija, Farmaco1130 - (povprečno 1294↘) - 140054↘
Pripravki, ki vsebujejo dalteparin (natrijev dalteparin, oznaka ATC B01AB04)
Redko najdeni obrazci za izdajo (manj kot 100 ponudb v moskovskih lekarnah)
ImeObrazec za sprostitevPakiranje, kosDržava proizvajalcaCena v Moskvi, rPonudbe v Moskvi
Fragminraztopina za injiciranje, 5.000 ie (anti-Xa) v 0,25 ml, v stekleni brizgidesetNemčija, lekarna1450 - (povprečno 2451↗) - 430029↘
Fragminraztopina za injiciranje, 2500 ie (anti-Xa) v 0,25 ml, v stekleni brizgidesetNemčija, lekarna1127 - (povprečno 1289) - 165973↘
Fragminraztopina za injiciranje 7500 ie 0,3 mldesetNemčija, Wetter85111↘
Fragminraztopina za injiciranje, 10 tisoč ie (anti-Xa) v 1 ml, v ampulidesetBelgija, Pfizer2450 - (povprečno 2451↘) - 430029↘
Pripravki, ki vsebujejo antitrombin III (antitrombin III, oznaka ATC (ATC) B01AB02)
Redko najdeni obrazci za izdajo (manj kot 100 ponudb v moskovskih lekarnah)
ImeObrazec za sprostitevPakiranje, kosDržava proizvajalcaCena v Moskvi, rPonudbe v Moskvi
Antitrombin III človekliofilizat za pripravo raztopine za injiciranje, 500 ie v viali1.Avstrija, Baxter7000 - (povprečno 9139↘) - 1940047↘
Antitrombin III človekliofilizat za pripravo raztopine za injiciranje, 1000 ie v viali1.Avstrija, Baxter9592 - (povprečno 35700↗) - 3670048↗
Pripravki, ki vsebujejo bemiparin (natrijev bemiparin, oznaka ATC (ATC) B01AB12)
Redko najdeni obrazci za izdajo (manj kot 100 ponudb v moskovskih lekarnah)
ImeObrazec za sprostitevPakiranje, kosDržava proizvajalcaCena v Moskvi, rPonudbe v Moskvi
Cibor 2500 (Cibor 2500)raztopina za injiciranje, 2500 ie (anti-Xa) v 0,2 ml, v stekleni brizgi2 in 10Španija, ROVI440-223022↘
Cibor 3500 (Cibor 3500)raztopina za injiciranje, 3500 ie (anti-Xa) v 0,5 ml, v stekleni brizgi2 in 10Španija, ROVIza 2 kosa: 630 -700;
za 10 kosov: 2759 - (povprečno 3160) - 3780
37↗

Fraxiparin (Nadroparin) - uradna navodila za uporabo. Informacije o zdravilih na recept so namenjene samo zdravstvenim delavcem!

Klinična in farmakološka skupina:

Neposredno delujoč antikoagulant - heparin z nizko molekularno maso

farmakološki učinek

Nadroparin kalcij je heparin z nizko molekulsko maso (LMWH), pridobljen z depolimerizacijo iz standardnega heparina, je glikozoaminoglikan s povprečno molekulsko maso 4300 daltonov.

Kaže visoko sposobnost vezave na beljakovine antitrombina III v plazmi v krvi (AT III). Ta vezava vodi do pospešenega zaviranja faktorja Xa, kar pojasnjuje visok antitrombotični potencial nadroparina..

Drugi mehanizmi, ki posredujejo antitrombotični učinek nadroparina, vključujejo aktivacijo zaviralca transformacije tkivnega faktorja (TFPI), aktivacijo fibrinolize z neposrednim sproščanjem tkivnega aktivatorja plazminogena iz endotelijskih celic in spreminjanje reoloških lastnosti krvi (zmanjšanje viskoznosti krvi in ​​povečanje prepustnosti membran trombocitov in granulocitov).

Za kalcij nadroparin je značilna večja aktivnost faktorja Xa v primerjavi s faktorjem IIa ali antitrombotična aktivnost in ima tako takojšnjo kot podaljšano antitrombotično aktivnost.

V primerjavi z nefrakcioniranim heparinom ima nadroparin manjši učinek na delovanje in agregacijo trombocitov ter blag učinek na primarno hemostazo..

V profilaktičnih odmerkih nadroparin ne povzroči izrazitega zmanjšanja APTT.

Med zdravljenjem v obdobju največje aktivnosti je mogoče APTT povečati do vrednosti 1,4-krat višje od standardne. To podaljšanje odraža preostali antitrombotični učinek kalcijevega nadroparina.

Farmakokinetika

Farmakokinetične lastnosti se določijo na podlagi sprememb v aktivnosti anti-Xa-faktorja v plazmi.

Po subkutani uporabi Cmax v krvni plazmi doseže po 3-5 urah, nadroparin se absorbira skoraj v celoti (približno 88%). Z intravenskim dajanjem dosežemo največjo aktivnost anti-Xa v manj kot 10 minutah, T1 / 2 je približno 2 uri.

Presnavlja se predvsem v jetrih z desulfacijo in depolimerizacijo.

Po subkutani uporabi je T1 / 2 približno 3,5 ure, vendar aktivnost anti-Xa ostane vsaj 18 ur po injiciranju nadroparina v odmerku 1900 anti-Xa ME..

Farmakokinetika v posebnih kliničnih situacijah

Pri starejših bolnikih se izločanje nadroparina zaradi fiziološkega poslabšanja ledvične funkcije upočasni. Potencialna ledvična odpoved pri tej skupini bolnikov zahteva oceno in ustrezno prilagoditev odmerka.

V kliničnih študijah farmakokinetike nadroparina pri intravenskem dajanju bolnikom z različno resnostjo ledvične insuficience je bila ugotovljena korelacija med očistkom nadroparina in očistkom kreatinina. Pri primerjavi dobljenih vrednosti z vrednostmi pri zdravih prostovoljcih je bilo ugotovljeno, da sta se AUC in T1 / 2 pri bolnikih z blago ledvično insuficienco (CC 36-43 ml / min) povečali na 52% oziroma 39%, plazemski očistek nadroparina pa na 63% normalnih vrednosti.

Pri bolnikih s hudo ledvično insuficienco (CC 10–20 ml / min) sta bili AUC in T1 / 2 povišani na 95% oziroma 112%, plazemski očistek nadroparina pa zmanjšan na 50% normalnih vrednosti. Pri bolnikih s hudo ledvično insuficienco (CC 3-6 ml / min) in na hemodializi sta se AUC in T1 / 2 povečali na 62% oziroma 65%, plazemski očistek nadroparina pa na 67% normalnih vrednosti..

Rezultati študije so pokazali, da lahko pri bolnikih z blago do zmerno ledvično insuficienco (CC> 30 ml / min in 70) opazimo majhno kopičenje nadroparina0,438000,65700

Bolnikom z velikim tveganjem za nastanek trombov (običajno v enotah za intenzivno nego / odpoved dihal in / ali okužbo dihal in / ali srčno popuščanje /) Fraxiparin se predpiše subkutano 1-krat na dan v odmerku, določenem glede na bolnikovo telesno težo. Fraxiparin se uporablja v celotnem obdobju tveganja za nastanek trombov.

Odmerek fraxiparina, če ga dajemo enkrat na dan:

Telesna teža (kg)Količina fraksiparina (ml)Anti-Ha (ME)
700,65700

Pri zdravljenju nestabilne angine pektoris in miokardnega infarkta brez vala Q se zdravilo Fraxiparine predpisuje subkutano 2-krat na dan (vsakih 12 ur). Trajanje zdravljenja je običajno 6 dni. V kliničnih preskušanjih so bolnikom z nestabilno angino pektoris / miokardnim infarktom brez vala Q predpisali fraxiparin v kombinaciji z acetilsalicilno kislino v odmerku 325 mg na dan..

Začetni odmerek se daje v obliki ene same intravenske bolusne injekcije, nadaljnji odmerki pa subkutano. Odmerek se nastavi glede na telesno maso s hitrostjo 86 anti-Ha ie / kg.

Telesna teža (kg)Začetni odmerek za IV uporaboOdmerki za nadaljnje injiciranje SC (vsakih 12 ur)Anti-Ha (ME)
1001,0 ml1,0 ml9500

Pri zdravljenju trombembolije je treba peroralne antikoagulanse (razen če so kontraindicirani) dati čim prej. Zdravljenje s fraksiparinom se ne ustavi, dokler niso dosežene ciljne vrednosti protrombinskega časa. Zdravilo se daje subkutano 2-krat na dan (vsakih 12 ur), običajno trajanje tečaja je 10 dni. Odmerek je odvisen od bolnikove telesne teže s hitrostjo 86 anti-Ha ie / kg telesne teže.

Odmerjanje 2-krat na dan, trajanje 10 dni

Telesna teža (kg)Prostornina (ml)Anti-Ha (ME)
900,98550

Preprečevanje strjevanja krvi v sistemu zunajtelesnega krvnega obtoka med hemodializo

Odmerek fraxiparina je treba določiti za vsakega bolnika posebej, ob upoštevanju tehničnih pogojev dialize.

Fraxiparin se injicira enkrat v arterijsko linijo dializne zanke na začetku vsake seje. Za bolnike brez povečanega tveganja za krvavitev so priporočeni začetni odmerki določeni glede na telesno maso, vendar zadostni za 4-urno dializo.

Injekcija v arterijsko linijo dializne zanke na začetku dializne seje

Telesna teža (kg)Prostornina (ml)Anti-Ha (ME)
700,65700

Pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev lahko uporabite polovico priporočenega odmerka zdravila.

Če dializa traja dlje kot 4 ure, se lahko dajo dodatni majhni odmerki fraxiparina.

Med naslednjimi dializnimi sejami je treba odmerek prilagoditi glede na opažene učinke.

Bolnika je treba med dializnim nadzorom spremljati glede morebitnih krvavitev ali znakov tvorbe trombov v dializnem sistemu.

Pri starejših bolnikih prilagoditev odmerka ni potrebna (razen pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic). Pred začetkom zdravljenja s fraksiparinom je priporočljivo spremljati kazalnike ledvične funkcije.

Pri bolnikih z blago do zmerno ledvično insuficienco (CC> 30 ml / min in 1/10), pogosto (> 1/100, 1/1000, 1/10 000, 30 ml / min in

Neposredni antikoagulanti: indikacije in kontraindikacije. Pregled sredstev

Antikoagulanti so ena od skupin zdravil, ki vplivajo na sistem strjevanja krvi in ​​preprečujejo nastanek krvnih strdkov v žilah. Glede na mehanizem delovanja so ta zdravila običajno razdeljena v 2 podskupini: neposredni in posredni antikoagulanti. Spodaj bomo govorili o prvi skupini antikoagulantov - neposredno delovanje.

Koagulacijski sistem krvi: osnove fiziologije

Koagulacija krvi je kombinacija fizioloških in biokemičnih procesov, katerih namen je ustaviti krvavitve, ki so se začele prej. To je zaščitna reakcija telesa, ki preprečuje veliko izgubo krvi..

Koagulacija krvi poteka v dveh fazah:

  • primarna hemostaza;
  • encimsko strjevanje.

Primarna hemostaza

Ta zapleten fiziološki proces vključuje 3 strukture: žilno steno, centralni živčni sistem in trombocite. Ko je stena posode poškodovana in se začne krvavitev, se gladke mišice, ki se nahajajo v njej okoli mesta perforacije, krčijo in žile krčijo. Narava tega dogodka je refleksna, to pomeni, da se pojavi nehote, po ustreznem signalu živčnega sistema.

Naslednja stopnja je adhezija (adhezija) trombocitov na mesto poškodbe žilne stene in njihovo združevanje (lepljenje) skupaj. Po 2-3 minutah se krvavitev ustavi, saj mesto poškodbe blokira krvni strdek. Vendar je ta tromb še vedno ohlapen in krvna plazma na mestu poškodbe je še vedno tekoča, zato se lahko v določenih pogojih krvavitev razvije z novo močjo. Bistvo naslednje faze primarne hemostaze je, da se trombociti podvržejo številnim metamorfozam, zaradi česar se iz njih sprostijo 3 faktorji koagulacije krvi: njihova interakcija povzroči nastanek trombina in sproži številne kemične reakcije - encimsko koagulacijo.

Encimsko strjevanje

Ko se na območju poškodbe žilne stene pojavijo sledi trombina, se sproži kaskada reakcij medsebojnega delovanja faktorjev koagulacije tkiva s krvjo, pojavi se še en dejavnik - tromboplastin, ki v interakciji s posebno snovjo protrombinom tvori aktivni trombin. Ta reakcija poteka tudi s sodelovanjem kalcijevih soli.Trombin medsebojno deluje s fibrinogenom in nastane fibrin, ki je netopna snov - njegove niti se oborijo.

Naslednja stopnja je stiskanje ali umik krvnega strdka, ki se doseže s stiskanjem, stiskanjem le-tega, zaradi česar se izloči prozoren, tekoč krvni serum.
In zadnja stopnja je raztapljanje ali liza predhodno oblikovanega tromba. Med tem postopkom veliko snovi medsebojno sodeluje, rezultat pa je pojav v krvi encima fibrinolizin, ki uniči fibrinske filamente in jih pretvori v fibrinogen..
Omeniti velja, da se nekatere snovi, ki sodelujejo v koagulacijskih procesih, tvorijo v jetrih z neposrednim sodelovanjem vitamina K: pomanjkanje tega vitamina vodi do motenih koagulacijskih procesov.

Indikacije in kontraindikacije za uporabo neposrednih antikoagulantov

Zdravila te skupine se uporabljajo v naslednjih primerih:

  • za preprečevanje nastajanja krvnih strdkov ali omejevanje njihove lokalizacije pri vseh vrstah kirurških posegov, zlasti na srcu in ožiljah;
  • v primeru progresivne angine pektoris in akutnega miokardnega infarkta;
  • z embolijo in trombozo globokih ven in perifernih arterij, možganskih žil, oči, pljučnih arterij;
  • z razširjeno intravaskularno koagulacijo;
  • za preprečevanje strjevanja krvi med številnimi laboratorijskimi preiskavami;
  • za vzdrževanje zmanjšanega strjevanja krvi med hemodializo ali v aparatih za srce-pljuča.

Vsak od antikoagulantov z neposrednim delovanjem ima svoje kontraindikacije za uporabo, predvsem:

  • hemofilija;
  • hemoragična diateza;
  • krvavitve katere koli lokalizacije;
  • povečana prepustnost žil;
  • subakutni bakterijski endokarditis;
  • onkološka patologija ali ulcerozne lezije prebavil;
  • levkemija - akutna in kronična;
  • anemija - hipo- in aplastična;
  • akutna anevrizma srca;
  • hude kršitve jeter in ledvic;
  • alergijske reakcije.

Priporočljivo je biti previden pri predpisovanju teh zdravil zelo podhranjenim bolnicam, med nosečnostjo, v prvih 3-8 dneh po porodu ali operaciji, v primeru visokega krvnega tlaka.

Razvrstitev neposrednih antikoagulantov

Glede na značilnosti strukture in mehanizma delovanja so zdravila te skupine razdeljena v 3 podskupine:

  • nefrakcionirani pripravki heparina (heparin);
  • nizko molekulski heparinski pripravki (Nadroparin, Enoxaparin, Dalteparin in drugi);
  • heparinoidi (sulodeksid, pentosan polisulfat);
  • neposredni zaviralci trombina - pripravki hirudina.

Nefrakcionirani pripravki heparina

Glavni predstavnik zdravil tega razreda je neposredno heparin.
Antitrombotični učinek tega zdravila je v sposobnosti njegovih verig, da zavirajo glavni encim strjevanja krvi, trombin. Heparin se veže na koencim - antitrombin III, zaradi česar se slednji aktivneje veže na skupino faktorjev koagulacije v plazmi, kar zmanjša njihovo aktivnost. Kadar heparin dajemo v velikih odmerkih, zavira tudi pretvorbo fibrinogena v fibrin..

Poleg navedenega ima ta snov še vrsto drugih učinkov:

  • upočasni agregacijo in adhezijo trombocitov, levkocitov in eritrocitov;
  • zmanjša stopnjo vaskularne prepustnosti;
  • izboljša prekrvavitev v sosednjih posodah, kolateralah;
  • zmanjšuje krč žilne stene.

Heparin se proizvaja v obliki raztopine za injiciranje (1 ml raztopine vsebuje 5000 ie učinkovine), pa tudi v obliki gelov in mazil za lokalno uporabo..

Heparin se injicira subkutano, intramuskularno in intravensko.

Zdravilo deluje hitro, žal pa sorazmerno kratkoročno - z eno samo intravensko injekcijo začne delovati skoraj takoj in učinek traja 4-5 ur. Pri injiciranju v mišico se učinek razvije po pol ure in traja do 6 ur, pri subkutani injekciji pa po 45-60 minutah oziroma do 8 ur.

Heparin se pogosto predpisuje ne sam, temveč v kombinaciji s fibrinolitiki in antiagregacijskimi sredstvi.
Odmerjanje je individualno in je odvisno od narave in resnosti bolezni ter od njenih kliničnih manifestacij in laboratorijskih parametrov.

Delovanje heparina je treba spremljati z določanjem APTT - aktiviranega delnega časa tromboplastina - vsaj enkrat na 2 dni v prvem tednu zdravljenja in nato manj pogosto - enkrat na 3 dni.

Ker je v ozadju uvedbe tega zdravila možen razvoj hemoragičnega sindroma, ga je treba dajati le v bolnišnici pod stalnim nadzorom medicinskega osebja.
Poleg krvavitev lahko heparin povzroči razvoj alopecije, trombocitopenije, hiperaldosteronizma, hiperkalemije in osteoporoze..

Lokalni pripravki heparina so Lyoton, Linoven, trombofob in drugi. Uporabljajo se za preprečevanje, pa tudi pri kompleksnem zdravljenju kronične venske insuficience: preprečujejo nastanek krvnih strdkov v sapenih venah spodnjih okončin, zmanjšujejo pa tudi otekanje okončin, odpravljajo resnost v njih in zmanjšujejo resnost bolečine.

Pripravki z nizko molekularno maso heparina

To so zdravila nove generacije z lastnostmi heparina, vendar s številnimi koristnimi lastnostmi. Z inaktivacijo faktorja Xa v večji meri zmanjšajo tveganje za nastanek krvnih strdkov, medtem ko je njihova antikoagulantna aktivnost manj izrazita, kar pomeni, da je manj verjetno, da pride do krvavitev. Poleg tega se heparini z nizko molekulsko maso bolje absorbirajo in delujejo dlje, to pomeni, da so za doseganje učinka potrebni manjši odmerek zdravila in manjša pogostost injekcij. Poleg tega povzročajo osteoporozo in trombocitopenijo le izjemoma, izjemno redko.

Glavni predstavniki heparinov z nizko molekulsko maso so Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Bemiparin. Oglejmo si vsako od njih podrobneje.

Dalteparin (Fragmin)

Strjevanje krvi rahlo zavira. Zavira agregacijo, praktično ne vpliva na oprijem. Poleg tega ima nekaj imunosupresivnih in protivnetnih lastnosti..
Na voljo v obliki raztopine za injiciranje.

Zdravilo se injicira v veno ali subkutano. Intramuskularno dajanje je prepovedano. Odmerja se po shemi, odvisno od bolezni in resnosti bolnikovega stanja. Pri uporabi dalteparina zmanjšanje ravni trombocitov v krvi, razvoj krvavitev ter lokalne in splošne alergijske reakcije.
Kontraindikacije so podobne tistim pri drugih zdravilih iz skupine neposrednih antikoagulantov (naštetih zgoraj).

Enoxaparin (Clexane, Novoparin, Flenox)

Pri subkutani uporabi se hitro in popolnoma absorbira v krvni obtok. Najvišja koncentracija se opazi po 3-5 urah. Razpolovni čas je več kot 2 dni. Izloča se z urinom.

Na voljo v obliki raztopine za injiciranje. Praviloma se vnese subkutano v trebušno steno. Odmerek je odvisen od bolezni.
Neželeni učinki so standardni.
Tega zdravila ne smete uporabljati pri bolnikih, nagnjenih k bronhospazmu..

Nadroparin (Fraxiparin)

Poleg neposrednega antikoagulantnega delovanja ima tudi imunosupresivne in protivnetne lastnosti. Poleg tega znižuje raven β-lipoproteinov in holesterola v krvi.
Pri subkutani uporabi se absorbira skoraj v celoti, največjo koncentracijo zdravila v krvi opazimo po 4-6 urah, razpolovni čas je 3,5 ure pri primarnem in 8-10 ur pri večkratnem dajanju nadroparina..

Praviloma se vbrizga v trebušno tkivo: subkutano. Pogostost dajanja je 1-2 krat na dan. V nekaterih primerih se uporablja intravenski način dajanja pod nadzorom kazalnikov strjevanja krvi.
Odmerki so predpisani glede na patologijo.
Neželeni učinki in kontraindikacije so podobni kot pri drugih zdravilih iz te skupine..

Bemiparin (Cybor)

Ima izrazit antikoagulant in zmeren hemoragični učinek.

Pri subkutanem dajanju se zdravilo hitro in popolnoma absorbira v krvni obtok, kjer se njegova največja koncentracija opazi po 2-3 urah. Razpolovni čas zdravila je 5-6 ur. Do danes ni podatkov o načinu odbitka..

Oblika sproščanja - raztopina za injiciranje. Pot uporabe - subkutana.
Odmerjanje in trajanje terapije sta odvisna od resnosti bolezni..
Neželeni učinki in kontraindikacije so navedeni zgoraj..

Zdravila ni priporočljivo uporabljati hkrati z drugimi antikoagulanti, nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, sistemskimi glukokortikoidi in dekstranom: vsa ta zdravila povečajo učinek bemiparina, ki lahko povzroči krvavitev.

Heparinoidi

Je skupina polsintetičnih mukopolisaharidov z lastnostmi heparina.
Zdravila tega razreda delujejo izključno na faktor Xa, ne glede na angiotenzin III. Imajo antikoagulantne, fibrinolitične in hipolipidemične učinke.

Praviloma se uporabljajo za zdravljenje bolnikov z angiopatijami, ki jih povzroča visoka raven glukoze v krvi: diabetes mellitus. Poleg tega se uporabljajo za preprečevanje krvnih strdkov med hemodializo in med kirurškimi operacijami. Uporabljajo se tudi za akutne, subakutne in kronične bolezni aterosklerotične, trombotične in trombembolične narave. Okrepiti antianginalni učinek terapije pri bolnikih z angino pektoris (to je zmanjšati resnost bolečine). Glavna predstavnika te skupine zdravil sta sulodeksin in pentozan polisulfat..

Sulodeksin (Wessel Douai F)

Na voljo v obliki kapsul in raztopine za injiciranje. Priporočljivo je, da se daje intramuskularno v 2-3 tednih, nato pa še 30-40 dni peroralno. Potek zdravljenja - 2-krat na leto ali več.
Med jemanjem zdravila so možne slabost, bruhanje, bolečine v želodcu, hematomi na mestu injiciranja, alergijske reakcije.
Kontraindikacije - skupne pri pripravi heparina.

Pentosan polisulfat

Oblika sproščanja - filmsko obložene tablete in injekcije.
Način uporabe in odmerjanje se razlikujeta glede na značilnosti bolezni.
Pri peroralnem jemanju se absorbira v majhnih količinah: njegova biološka uporabnost je le 10%, v primeru subkutane ali intramuskularne uporabe pa je biološka uporabnost 100%. Najvišja koncentracija v krvi je zabeležena 1-2 uri po zaužitju, razpolovni čas je enak dnevom ali več.
Preostanek zdravila je podoben drugim zdravilom iz skupine antikoagulantov.

Hirudinski pripravki

Snov, ki jo izločajo slinaste žleze pijavke - hirudin - podobno kot pripravki heparina, ima antitrombotične lastnosti. Njegov mehanizem delovanja je v tem, da se neposredno veže na trombin in ga nepovratno zavira. Delno vpliva na druge dejavnike strjevanja krvi.

Ne tako dolgo nazaj so bili razviti pripravki na osnovi hirudina - Piyavit, Revask, Girolog, Argatroban, vendar niso bili široko uporabljeni, zato klinične izkušnje z njihovo uporabo do danes niso zbrane.

Ločeno bi radi povedali o dveh relativno novih zdravilih z antikoagulantnim učinkom - fondaparinuksu in rivaroksabanu..

Fondaparinuks (Arixtra)

To zdravilo deluje antitrombotično, saj selektivno zavira faktor Xa. Ko se fondaparinuks v telesu veže na antitrombin III in za več sto krat poveča nevtralizacijo faktorja Xa. Posledično se proces strjevanja prekine, trombin ne nastane, zato trombi ne morejo nastati..

Po subkutani uporabi se hitro in popolnoma absorbira. Po enkratnem injiciranju zdravila opazimo njegovo največjo koncentracijo v krvi po 2,5 urah. V krvi se veže na antitrombin II, ki določa njegov učinek.

Izloča se pretežno z urinom v nespremenjeni obliki. Razpolovni čas je od 17 do 21 ur, odvisno od starosti bolnika.

Na voljo v obliki raztopine za injiciranje.

Pot uporabe je subkutana ali intravenska. Intramuskularno se ne uporablja.

Odmerjanje zdravila je odvisno od vrste patologije.

Bolniki z zmanjšano ledvično funkcijo potrebujejo prilagoditev odmerka zdravila Arixtra glede na očistek kreatinina.

Zdravilo se zelo previdno uporablja pri bolnikih z izrazitim zmanjšanjem delovanja jeter..
Ne sme se uporabljati sočasno z zdravili, ki povečujejo tveganje za krvavitev.

Rivaroksaban (Xarelto)

To je zdravilo z visoko selektivnostjo delovanja glede na faktor Xa, ki zavira njegovo aktivnost. Zanj je značilna velika biološka uporabnost (80-100%), če se jemlje peroralno (to je, če se peroralno jemlje v prebavilih).

Najvišjo koncentracijo rivaroksabana v krvi opazimo 2-4 ure po enkratni peroralni uporabi.

Iz telesa se polovica izloči z urinom, polovica z blatom. Razpolovni čas je od 5-9 do 11-13 ur, odvisno od bolnikove starosti.

Oblika sproščanja - tablete.
Uporablja se peroralno, ne glede na vnos hrane. Kot pri drugih neposrednih antikoagulantih se tudi pri odmerkih zdravil razlikujejo glede na vrsto bolezni in njeno resnost..

Pri bolnikih, ki se zdravijo z nekaterimi protiglivičnimi zdravili ali zdravili za HIV, ni priporočljivo jemati rivaroksabana, ker lahko povečajo koncentracijo zdravila Xarelto v krvi, kar lahko povzroči krvavitev.

Bolniki s hudo ledvično okvaro potrebujejo prilagoditev odmerka rivaroksabana.
Ženske v rodni dobi je treba med zdravljenjem s tem zdravilom zanesljivo zaščititi pred nosečnostjo.

Kot lahko vidite, sodobna farmakološka industrija ponuja pomemben izbor antikoagulantnih zdravil z neposrednim delovanjem. V nobenem primeru seveda ne morete samozdraviti, vsa zdravila, njihov odmerek in trajanje uporabe določi le zdravnik glede na resnost bolezni, bolnikovo starost in druge pomembne dejavnike.

Na katerega zdravnika se obrniti

Neposredne antikoagulante predpisujejo kardiolog, flebolog, angiolog ali vaskularni kirurg, pa tudi specialist za hemodializo (nefrolog) in hematolog.

UPORABA HEPARINOV V KLINIČNI PRAKSI

* Faktor vpliva za leto 2018 v skladu z RSCI

Revija je vključena v seznam recenziranih znanstvenih publikacij Višje atestacijske komisije.

Preberite v novi številki

Članek je namenjen preprečevanju in zdravljenju tromboze in motenj mikrocirkulacije. Opisuje heparine - antikoagulante učinkovitega delovanja, ki se najpogosteje uporabljajo v svetovni klinični praksi.

Prispevek se ukvarja s preprečevanjem in zdravljenjem tromboz in mikrocirkulacijskih motenj, opisuje heparine, antikoagulante z neposrednim delovanjem, ki so široko uporabljena klinična praksa po vsem svetu..

Prof. V.A. Makarov, T.B. Hematološki center Kondratyeva VGNTs, Moskovska medicinska akademija NJIM. Sechenov
Prof. V.A. Makarov, T.B. Vseslovenski heparinološki raziskovalni center Kondratyeva, I.M. Moskovska medicinska akademija Sechenov

Za klinično prakso so zelo pomembni problemi preprečevanja in zdravljenja tromboze ter motenj mikrocirkulacije. V Rusiji in državah neodvisnih držav stalno narašča število bolnikov z boleznimi, ki jih spremljajo tromboza in embolija. Takšne bolezni vključujejo miokardni infarkt, trombozo žil okončin, možganov, pljuč, oči itd. Pogosto se tromboza pojavi po operaciji, zlasti ob uporabi srčno-pljučnih aparatov. Dokazano je, da lahko vzrok tromboze niso le poškodbe žilne stene, temveč tudi patološke spremembe encimov za strjevanje krvi in ​​naravnih antikoagulantov. Za sindrom DIC je značilna tudi aktivacija sistema strjevanja krvi (tj. Encimi, ki aktivirajo tvorbo fibrina). Slednje je najpogostejša oblika patologije hemostaze. Pogosto se pojavlja pri številnih boleznih in patoloških stanjih, zlasti pri nalezljivih boleznih, šoku, travmatičnih kirurških posegih, terminalnih stanjih, porodniški patologiji, malignih tumorjih, destruktivnih procesih v organih in tkivih, imunski in imunokompleksni patologiji, akutnih alergijskih reakcijah po obilnih krvavitvah, obsežne transfuzije krvi, preveliko odmerjanje zdravil s prokoagulantno aktivnostjo itd. [1].
V zvezi s tem je v teh kliničnih situacijah treba uporabiti snovi, ki preprečujejo tvorbo fibrina, to je antikoagulante. V klinični praksi po vsem svetu so najbolj razširjeni heparini, ki spadajo v skupino neposrednih antikoagulantov (tj. Neposredno vplivajo na faktorje strjevanja krvi).
Heparini so glikozaminoglikani z različno molekulsko maso, sestavljeni iz sulfatnih ostankov D-glukozamina in D-glukuronske kisline. Ti polimeri nastajajo pri ljudeh in živalih in jih najdemo predvsem v mastocitih. Prvič jih je leta 1916 odkril J. McLean. Leta 1918 sta W. Howel in E. Holt izolirala ta antikoagulant iz pasjih jeter (od tod tudi ime "heparin"). Klinična uporaba heparina je postala mogoča po letu 1930, ko so dobili natrijeve soli.
Mehanizem antikoagulantnega delovanja heparinov je odvisen od molekulske mase. Frakcije z visoko molekulsko maso glikozaminoglikana prevladujejo v nefrakcioniranih zdravilih (zdravila prve generacije), imenovanih "heparin". Delovanje teh zdravil je posledica dejstva, da tvorijo kompleks z antitrombinom III, kar vodi k povečanju sposobnosti slednjih, da zavirajo trombin, Hagemanov faktor, dejavnike IX, X, XI itd..
Nizko molekulske frakcije heparina (manj kot 6 kDa), ki jih vsebujejo zdravila, kot so nadroparin, dalteparin, enoksiparin, reviparin itd., Imajo drugačen mehanizem antikoagulantnega delovanja. Slednje je povezano predvsem z zaviranjem aktivnosti faktorja Xa. Ta zdravila v manjši meri vplivajo na aktivnost faktorja IIa (trombin) in drugih faktorjev strjevanja krvi. Treba je opozoriti, da je za preprečevanje tvorbe trombov zaviranje aktivnosti faktorja Xa bolj koristno kot učinek na osnovne faze tvorbe fibrina (glej sliko), saj zahteva manjšo količino zdravila.
Heparini so bili dolgo časa izolirani iz jeter in pljuč goveda, nato pa iz črevesja prašičev, kar se je izkazalo za bolj koristno. Heparini z nizko molekulsko maso nastajajo z depolimerizacijo polimerov z visoko in srednjo molekulsko maso.
Trenutno so glavne indikacije za zdravljenje s heparinom venska tromboza, pljučna trombembolija, sindrom razširjene intravaskularne koagulacije, nestabilna angina pektoris, akutni infarkt, ishemična možganska kap. Za profilaktične namene se pripravki heparina uporabljajo pri kirurških posegih z odpovedjo krvnega obtoka za preprečevanje strjevanja krvi pri uporabi zunajtelesne cirkulacije. Tako se heparinski pripravki uporabljajo pri pomembnem kontingentu bolnikov..
Kljub temu, da zdravljenje s heparinom izvajamo že 6 desetletij in pripravki s heparinom še vedno prevladujejo nad drugimi antikoagulanti z neposrednim delovanjem, je zdravljenje s heparinom povezano s tveganjem za številne zaplete. Najprej je to pojav krvavitve. Krvavitev med zdravljenjem s heparinom ni povezana le s prekomernim zaviranjem tvorbe fibrina, temveč tudi z dejstvom, da se trombocitopenija razvije v ozadju te terapije. V tem primeru sta možni dve različici trombocitopenije. V prvi varianti je trombocitopenija kratkotrajno, hitro se ustavi po prenehanju heparina, povezana z njeno sposobnostjo aktiviranja agregacijske funkcije trombocitov, okrepitve delovanja drugih agregacijskih stimulansov in oslabitve anatiaggregacijskega učinka prostaciklina. V drugi imunski varianti se skupaj s povečano agregacijo znotraj žil in porabo trombocitov v mikrotrombe razkrijejo specifična avtoprotitelesa proti nekaterim receptorjem trombocitov.
Drugi zapleti zdravljenja s heparinom vključujejo alergijske reakcije, osteoporozo, priapizem in znižanje ravni antitrombina III..
V zadnjih letih je bilo opravljenih veliko število primerjalnih študij za oceno učinkovitosti, varnosti in udobja klinične uporabe nefrakcioniranih in nizko molekularnih pripravkov heparina. Ugotovljeno je bilo, da imajo heparini z nizko molekulsko maso večjo biološko uporabnost (več kot 3-krat), če jih dajemo subkutano kot nefrakcionirana zdravila. Razpolovni čas je pri heparinih z nizko molekulsko maso 2 do 4-krat daljši, kar pomaga podaljšati trajanje zdravila. V zvezi s tem lahko dajemo pripravke z nizko molekulsko maso heparini 1 - 2-krat na dan. Razlike v farmakokinetiki so razložene z manjšo težnjo nizkomolekularnih heparinov, da se vežejo na beljakovine v plazmi, kot so glikoprotein, bogat s histidinom, trombocitni faktor 4, vitronektin, fibronektin, von Willebrandov faktor itd. Tako se nefrakcionirani heparinski pripravki odstranijo v dveh fazah: tj. vezava na beljakovine in ledvični očistek. Heparine z nizko molekulsko maso ledvice skoraj v celoti odstranijo..
Nefrakcionirani pripravki heparina se dajejo intravensko, v obliki kapljičnih infuzij, subkutano, intramuskularno. Heparini z nizko molekulsko maso se dajejo subkutano, intramuskularno in nekatera zdravila tudi peroralno.
Prednosti heparinov z nizko molekulsko maso vključujejo manjšo verjetnost, da bodo razvili trombocitopenijo. Morda je to v veliki meri posledica dejstva, da je pri uporabi teh zdravil nižji odstotek hemoragičnih zapletov. Na podlagi teh vzorcev zdravljenje z nizkomolekularnimi heparini ne zahteva tako natančnega laboratorijskega nadzora kot zdravljenje z nefrakcioniranimi zdravili..

Pogosto se kot laboratorijski nadzor učinkovitosti zdravila pogosto določi čas koagulacije in ponovnega uravnavanja polne krvi, delni čas tromboplastina v različnih modifikacijah in čas aktiviranega strjevanja krvi. Vendar te tehnike niso zelo dovzetne. Niso zelo občutljivi na nizke koncentracije heparina v krvi. Test aktiviranega delnega tromboplastinskega časa (APTT) in trombinskega (in boljšega trombinsko-kalcijevega) časa je nekoliko bolj dovzeten. Pri uporabi APTT testa se je pokazalo, da je treba pri terapiji s heparinom (nefrakcionirani iravonski heparin) za dosego terapevtskega učinka čas podaljšati za 1,5-2,5-krat. Bolj specifične so metode, ki temeljijo na merjenju aktivnosti trombina, kadar ga zavira plazma bolnika, zdravljenega s heparinom (tj. Določi se anti-IIa-antitrombinsko delovanje heparina). Občutljivost metode se poveča s to nastavitvijo, ko v plazmo vnesemo povečan trombin in aktivnost zabeležimo s kromogenim substratom (na primer S-2288).
Pri spremljanju zdravljenja z zdravili z nizko molekulskimi heparini je še posebej pomembno določanje anti-Xa aktivnosti v plazmi. Kot indikator reakcije je priporočljivo uporabiti kromogene podlage. V zvezi s tem je zanimiva primerjava razmerja aktivnosti antitrombina in anti-Xa v različnih pripravkih heparina. Za nefrakcionirani heparin je približno enako 1. Za nefrakcionirane heparine je to razmerje: za dalteparin - 2,2, logiparin - 1,5, nadroparin - 3,5, enoksoparin - 3,9 [2]. Vprašanja doziranja zdravil s heparinom in nadzora zdravljenja različnih bolezni so opisana v številnih publikacijah, referenčnih knjigah in priročnikih [3-6].
V zadnjih letih so bile izvedene številne študije z analizo velikih skupin bolnikov za primerjalno oceno klinične učinkovitosti zdravil z nefrakcioniranim in nizkomolekularnim heparinom. Po J. Hirstu [7] so pri zdravljenju venske tromboze z nefrakcioniranimi heparini in peroralnimi antikoagulanti v 0,8% primerov opazili ponavljajoče se venske trombembolije, pri zdravljenju nefrakcioniranih zdravil in peroralnih antikoagulantov pa pri 3,2%. Stopnja smrtnosti v prvem primeru je bila 3,2%, vključno s pljučno embolijo - 0,1%, v drugem primeru pa 5,9%, vključno s pljučno embolijo - 0,2%. Hude krvavitve so bile 3% pri zdravljenju s heparini z nizko molekulsko maso in 6,7% pri nefrakcioniranih heparinih, manjše krvavitve so bile v prvem primeru 11%, v drugem pa 9,9%. Izboljšanje indeksov venogramov je v prvem primeru znašalo 65,3%, v drugem pa 52%. Po navedbah F.J.J. Turpie [8], je bila smrtnost pri zdravljenju venske tromboze z nefrakcioniranim heparinom 7,1%, pri zdravljenju z nizkomolekularnim heparinom pa 3,9%. Pri nestabilni angini imata nefrakcionirani heparin in nizkomolekularni heparin podobne učinke v smislu preprečevanja smrti, razvoja miokardnega infarkta, revaskularizacije itd. [9].
V literaturi obstajajo podatki, da so heparini z nizko molekulsko maso varnejši glede hemoragičnih zapletov kot nefrakcionirani heparini za cerebrovaskularne nesreče [10].
Če povzamemo zgoraj navedeno, lahko ugotovimo, da trenutno večina raziskovalcev meni, da so heparini z nizko molekulsko maso tako močni kot nefrakcionirani heparini. Kakor pa že rečeno, imajo več prednosti. To pojasnjuje dejstvo, da zdravila po nizki molekulski masi po 13 letih klinične uporabe postopoma nadomeščajo nefrakcionirani heparin na številnih področjih medicine..
Pojav heparinov z nizko molekulsko maso v kliniki je sovpadel s časom z uvedbo drugih novih antikoagulantov z neposrednim delovanjem. Govorimo predvsem o hirudinu, njegovih derivatih ter sintetičnih in peptidnih zaviralcih trombina. Ta zdravila ne potrebujejo endogenih kofaktorjev, zlasti antitrombina III. Upoštevati pa je treba, da je v primeru nevarnosti krvavitev zastrupitev s temi zdravili težje ustaviti, saj še nimajo določenih antagonistov. Medtem učinek heparinov odstranijo specifični antagonisti - protamin sulfat, polibren itd..
Na podlagi prednosti heparinov se med sulfatnimi polimeri aktivno nadaljuje iskanje novih antikoagulantov z neposrednim delovanjem. V tujini se v klinični praksi uporabljajo tudi polisulfati pentozana, dermatana in drugih. Vendar pa so glede na specifično aktivnost in varnost uporabe slabši od heparinov..
V laboratoriju za patologijo in farmakologijo hemostaze Hematološkega raziskovalnega centra Ruske akademije medicinskih znanosti [11] razvijajo nov antikoagulantni kitorin, ki je mešanica heparina in hitosan polisulfata določene molekulske mase in stopnje sulfacije. Ta sestava je posledica dejstva, da so avtorji prvi pokazali sposobnost hitosan polisulfata, da okrepi antikoagulantni učinek heparina. Chitorin, ki ima specifično aktivnost blizu heparina, manj vpliva na koncentracijo trombocitov v krvi in ​​ima manj hemoragične aktivnosti. Zaključna predklinična preskušanja kažejo na nizko toksičnost chitorina.
Tako so pripravki heparina v 60 letih uporabe v kliniki pokazali visoko učinkovitost pri preprečevanju in zdravljenju tromboze in razširjene intravaskularne koagulacije. V zadnjih 13 letih je bilo mogoče prepoznati prednosti nizkomolekularnih zdravil s heparinom pred nefrakcioniranimi zdravili. Heparini so osnova za razvoj novih antikoagulantov z neposrednim delovanjem.

1. Barkagan Z.S. Hemoragične bolezni in sindromi. M., Med., 1988.
2. Opomba: heparin z nizko molekulsko maso (S). Brit J Haematol 1995; 90: 1.
3. Barkagan Z.S. V knjigi: Vodnik po hematologiji, ur. A.I. Vorobieva, M., Med., Letnik 2, 1985, str.
4. Bokarev IN, Schepotin BM, Ena Ya.N. Intravaskularna koagulacija krvi. Kijev, zdravje, 1989.
5. Raziskave krvnega sistema v klinični praksi. Ed. G.I. Kozinets in V.A. Makarova, M. Triada-X, 1997.
6. Maškovski M.D. Zdravila. 1. zvezek, Harkov, Torsing, 1997, str.
7. Hirsh J, et al. Heparin z nizko molekulsko maso pri zdravljenju bolnikov z akutno vensko trombembolijo. Thrombos Haemostas 199; 74 (1): 360.
8. Turpie AJJ. Nove terapevtske možnosti za heparine: kaj ponuja heparin z nizko molekulsko maso? Tromboza in tromboliza 1996; 3: 145.
9. Fragmin med nestabilnostjo pri bolezni koronarnih arterij (FRJSC) Študijska skupina. Heparin z nizko molekulsko maso med nestabilnostjo pri bolezni koronarnih arterij. The Lancet 1996; 347: 561.
10. Kay R, Wong KS, Yu YL, et al. Nizko molekulski heparin pri ishemični možganski kapi. Študija Fiss. N Engl Med 1995; 333 (4): 1588.
11. Drozd N.N., Makarov V.A., Baškov G.V. et al.Učinek skupnega dajanja heparina in estra hitozan sulfata na delovanje hemostaze. Exp. in klin. Pharmacol, 1996, 59, 1, 30.

Nefrakcionirani pripravki heparina

Kulikov A.N. (St. Petersburg)

FARMAKOTERAPIJA AKUTNIH KORONARNIH SINDROMOV (II)
"PHARMindex-Praktik" izdaja 9, datum izdaje 2005 str. 1-16 Predlogi proizvajalcev in dobaviteljev, opisi iz "Enciklopedije zdravil" za zdravila, omenjena v članku:

Ključne besede: neposredni antikoagulanti, posredni antikoagulanti, trombolitiki, farmakokinetika, farmakodinamika.


Namen antikoagulantne terapije je zaviranje faktorjev koagulacije v plazmi, da se prepreči nastanek ali omeji širjenje krvnih strdkov. Ta zdravila vključujejo neposredne in posredne antikoagulante. Prvi delujejo tako, da neposredno zavirajo trombin in druge koagulacijske faktorje, drugi motijo ​​sintezo koagulacijskih faktorjev, zaradi česar drugi izgubijo svojo aktivnost. Antikoagulanti so dokazali svojo učinkovitost pri preprečevanju in zdravljenju venske in arterijske tromboze in embolije, zlasti pri zdravljenju ACS.

Neposredni antikoagulanti

1) posredni antagonisti trombina
- nefrakcionirani heparin
- heparini z nizko molekulsko maso: (nadroparin; enoksaparin; dalteparin, logiparin)

2) neposredni (specifični) trombinski antagonisti
hirudin, hirulog, argatroban, inogatran, ephegatran

Posredni antikoagulanti:

Monokumarini (varfarin, sinkumar)
Dikumarini (dikumarin, neodikumarin)
Indandioni (fenilin)

Načela predpisovanja antikoagulantov za ACS:
· Obvezen element zdravljenja ACS - antikoagulanti z neposrednim delovanjem, predvsem heparini;

· Nefrakcionirani heparin se pri zdravljenju koronarne tromboze uporablja intravensko za vzdrževanje stabilne koncentracije v krvi;

Namesto nefrakcioniranega heparina v ACS brez povišanja ST lahko subkutano uporabimo heparine z nizko molekulsko maso;

· Najnevarnejši zapleti zdravljenja s heparinom so krvavitve in trombocitopenija;

Če heparini povzročajo trombocitopenijo, se lahko hirudin uporablja kot antikoagulant;

Priporočljivo je, da heparine umikamo postopoma, da preprečimo morebiten odtegnitveni sindrom (reaktivna hiperkoagulacija);

Posredni antikoagulanti zaradi počasnega nastopa učinka pri ACS so predpisani predvsem za posebne indikacije (sočasna atrijska fibrilacija, implantirane umetne srčne zaklopke) po stabilizaciji bolnikovega stanja za preprečevanje tromboze in embolije..

Tipičen predstavnik neposrednih antikoagulantov - heparin (Hp), izoliran iz jeter leta 1916, in je zato dobil ime. Po svoji kemijski naravi je glikozaminoglikan, je mešanica frakcij z različnimi dolžinami polimernih verig, njegova molekulska masa je od 3000 do 40.000 daltonov.

Uporabljena zdravila so: tradicionalna nefrakcionirana Hp (UFH) in skupina zdravil z frakcionirano ali nizko molekulsko maso Hp (LMWH).

Mehanizem delovanja UFH se veže na antitrombin III (ATIII) (slika 1). Slednja zaradi konformacijskih sprememb močno poveča svojo aktivnost (približno 1000-krat), inaktivira trombin (IIa) in druge koagulacijske faktorje, predvsem protrombinazo (Xa), pa tudi IXa, XIa, XIIa, plazmin in kalikrein. Posredna posledica nevtralizacije trombina je zaviranje funkcije trombocitov, saj je trombin močan aktivator njihove agregacije.

Po končani reakciji se HP sprosti iz kompleksa "IIa + ATIII + HP" in ga telo lahko ponovno uporabi, kompleks "IIa + ATIII" pa endotelijski sistem..

Prisotnost več frakcij zmanjša biološko uporabnost UFH in njegov učinek postane slabo predvidljiv. HP lahko povzroči trombocitopenijo zaradi tvorbe protiteles proti trombocitnemu kompleksu HP + faktor 4. Redko se pojavi nevarna avtoimunska trombocitopenija, ki jo spremlja tromboza (

Osnova antikoagulantnega učinka GP je tvorba ternarnih kompleksov, ki vežejo trombin in Xa: "IIa + ATIII + GP" in "Xa + ATIII + GP". Poleg tega je krajša molekula GP (manj kot 18 disaharidnih monomerov), manjša je njegova sposobnost, da tvori trojne komplekse s sodelovanjem trombina, in zato večja sposobnost selektivne nevtralizacije samo Xa. Zato HP z nizko molekulsko maso - LMWH (3000-9000 daltonov) zavirajo pretežno Xa, ne da bi povzročili pomembno nevtralizacijo trombina. Razmerje aktivnosti anti-Xa in antitrombina v NMH je v povprečju 3: 1. To omogoča doseganje selektivnega zaviranja koagulacije v višji fazi..

Uporaba NMH ima številne prednosti pred UFH:
- visoka antitrombotična aktivnost z manjšim tveganjem za krvavitve;
- ni pomembnega vpliva na raven ATIII;
- visoka biološka uporabnost in predvidljivost delovanja;
- ni potrebe po laboratorijskem nadzoru zaradi predvidene od odmerka odvisne učinkovitosti;
- podaljšano delovanje;
- udobje subkutane uporabe;
- zmanjšanje tveganja za trombocitopenijo in stimulativni učinek na trombocite.

Med pomanjkljivostmi NMH je treba poleg običajnih zdravil za HP za vsa zdravila izpostaviti:
- visoki stroški;
- razmeroma malo izkušenj pri uporabi;
- pomembne razlike v spektru delovanja, učinkovitosti in odmerkih za različne pripravke LMWH.

Nov razred antikoagulantov - specifičnih (neposrednih) antagonistov trombina. Njihove potencialne prednosti pred HP so: selektivna trombinska blokada, pomanjkanje aktivacijskega učinka na trombocite in nobena odvisnost učinka od ravni ATIII. Predstavniki prve generacije neposrednih antagonistov trombina (hirudin, hirulog) po podatkih randomiziranih preskušanj niso našli pomembnih prednosti pred Hp pri zdravljenju ACS. Vendar pa je lahko koristen v situacijah, ko Hp povzroča trombocitopenijo. Nova zdravila tega razreda se aktivno preučujejo..

Nefrakcionirani heparin: Heparin, natrijev heparin, kalcijev heparin

Oblika sproščanja: raztopina za injiciranje v vialah po 5 ml (5000 ie v 1 ml)

Farmakodinamika: UFH kot kofaktor ATIII zavira trombin (IIa), Xa, IXa, XIa, XIIa, plazmin in kalikrein. Zmanjša viskoznost krvi, zmanjša prepustnost žil zaradi bradikinina in histamina, kar preprečuje zastoj krvi. Sorbira se na površini endotelijskih celic in krvnih celic, povečuje njihov negativni naboj in zmanjšuje agregacijo. UFH zavira koagulacijo in vivo in in vitro.

Molekule UFH, ki imajo nizko afiniteto za ATIII, zavirajo hiperplazijo gladkih mišic z zaviranjem rastnih faktorjev trombocitov, zavirajo aktivacijo lipoproteinske lipaze in preprečujejo razvoj ateroskleroze. UFH deluje protivnetno kot posledica vezave nekaterih komponent komplementarnega sistema, histamina in serotonina, pa tudi zaviranja sodelovanja limfocitov in tvorbe imunoglobulinov. Obstajajo dokazi o vplivu HP na endokrini sistem.

Učinkovitost UFH pri zdravljenju parietalne koronarne tromboze pri bolnikih z ACS brez povišanja ST za preprečevanje reokluzije pri trombolitičnem zdravljenju miokardnega infarkta (MI) s pripravki tkivnega aktivatorja plazminogena (TAP) za preprečevanje in zdravljenje arterijske tromboze in trombembolije za preprečevanje in zdravljenje globoke tromboze vene in pljučna embolija.

Pri intravenskem dajanju UFH učinek nastopi takoj, pri intramuskularnem dajanju - po 15-30 minutah, pri subkutanem dajanju - po 40-60 minutah. Trajanje antikoagulantnega delovanja traja 4-5 ur, 6 ur in 8-12 ur. Terapevtski učinek (antitrombotik) traja veliko dlje.

Za zdravljenje akutne tromboze je potrebna neprekinjena intravenska infuzija UFH. Subkutana pot dajanja UFH ne zagotavlja stabilnega učinka in je primernejša za preprečevanje tromboze in embolije. Učinek UFH se lahko zmanjša, če je pomanjkanje ATIII prisotno na mestu tromboze ali sistemsko (npr. Povečan vnos zaradi krvnih strdkov).

Po nenadni prekinitvi intravenske uporabe UFH in drugih antagonistov trombina se lahko razvije odtegnitveni sindrom v obliki nadaljevanja simptomov in povečanega tveganja za trombozo zaradi povečanja tvorbe trombina (opaženo v 24 urah po umiku).

Farmakokinetika: Pri subkutanem dajanju je biološka uporabnost UFH majhna, najvišja koncentracija se ustvari v povprečju po 2-4 urah z izrazitim individualnim nihanjem nihanj. V plazmi je UFH večinoma povezan z beljakovinami. Presnavlja se v jetrih in retikuloendotelijskem sistemu, izloča se skozi ledvice v obliki presnovkov. Razpolovni čas je 1-2 uri, podaljša se z okvarjenim delovanjem jeter.

Indikacije:
- zdravljenje ACS brez povišanja ST (NS in MI brez povišanja ST);
- preprečevanje reokluzije po trombolitični terapiji;
- preprečevanje in zdravljenje cerebralne tromboze in trombembolije;
- preprečevanje embolije pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo;
- preprečevanje in zdravljenje venske tromboze, pljučne embolije;
- preprečevanje trombembolije pri perifernih arterijskih boleznih;
- zdravljenje razširjene intravaskularne koagulacije;
- preprečevanje in odpravljanje ovir žilnih katetrov;
- preprečevanje strjevanja krvi v zunajtelesni cirkulaciji, hemodializa.

Kontraindikacije:
- nenadzorovana krvavitev ali krvavitev v anamnezi;
- hemoragična diateza, trombocitopenija;
- ulcerozne lezije in tumorji prebavil;
- sum na možgansko krvavitev;
- zaprte možganske poškodbe, operacije na možganih, hrbtenici;
- huda nenadzorovana arterijska hipertenzija;
- velika anevrizma;
- perikarditis;
- huda okvara delovanja jeter in ledvic.
- anamneza krvavitev iz prebavil (v zadnjih 6 tednih)
- preobčutljivost za zdravilo.

Prijava za ACS:
Pri zdravljenju ACS brez dviga segmenta ST: intravenski curek s hitrostjo 60-80 U / kg (vendar ne več kot 5000 U), nato preklopite na neprekinjeno intravensko injiciranje s hitrostjo 12-15 U / kg / h (vendar ne več 1250 U / h) s pomočjo infuzijske črpalke poskuša vzdrževati APTT na ravni 1,5-2,5-krat višji od kontrolne vrednosti. Trajanje zdravljenja 2-8 dni.

Za preprečevanje ponovne okluzije po trombolizi: intravenski tok s hitrostjo 60 U / kg (vendar ne več kot 4000 enot), nato preklopite na neprekinjeno intravensko dajanje s hitrostjo 12 U / kg / h (vendar ne več kot 1000 U / h) s z uporabo infuzijske črpalke poskušate vzdrževati APTT na ravni 1,5-2,0-krat višje od kontrolne vrednosti (50-70 s). Trajanje zdravljenja je najmanj 2 dni (48 ur).

Opredelitve APTT je treba izvesti na začetku, nato pa 6 ur po začetku intravenske uporabe heparina ali kakršne koli spremembe njegovega odmerka, pa tudi ob znatnem poslabšanju bolnikovega stanja - ponavljajoča se miokardna ishemija, krvavitev, arterijska hipotenzija. Glede na doseženi rezultat je treba prilagoditi hitrost infundiranja (odmerek), da se APTT vzdržuje na terapevtski ravni..

Določeno pomoč pri izbiri odmerka heparina lahko nudijo posebne tabele, podane v ruskih "Priporočilih za zdravljenje akutnega koronarnega sindroma brez stalnih povišanj ST na EKG" (tabeli 1 in 2). Če je APTT znotraj "terapevtskega" območja z dvema zaporednima meritvama, ga je mogoče določiti vsakih 24 ur.

UREDBA (IZBIRA) DOZE HEPARINA (Cruickchank et al., 1991, s spremembami Hirsh et al., 2001) Začetni odmerek 5000 I / V bolusa, nato konstantna IV infuzija, začetna hitrost vnosa s hitrostjo 32000 IU v 24 ure (koncentracija 40 U / ml). Prvo določanje APTT - 6 ur po bolusu, čemur sledi popravek hitrosti vbrizga v skladu z nomogramom

APTT (s)Ponovi bolus (enote)Ustavite infundiranjeSpremenite hitrost infundiranja (odmerek) ml / uro *Čas naslednje APTT meritve
120060-4 (-160)6 ur

Opomba: APTT - delni aktivirani čas tromboplastina.
* v razredčenju 40 U / ml.
Običajni APTT (standardni reagenti Dade Actin FS) - 27-35 sek



Začetni odmerek80 U / kg bolusa **, čemur sledi 18 U / kg / uro **
Kontrolna vrednost APTT 3Prenehajte z dajanjem za 1 uro, nato pa nadaljujte z zmanjšanjem hitrosti dajanja za 3 U / kg / uro

* Šeste smernice (2000) ACCP za antitrombotično terapijo za preprečevanje in zdravljenje tromboze.
** V skladu s temi priporočili se ne sme preseči do 5000 U (za bolusno dajanje) in 1250 U / uro za intravensko infuzijo.

Za zmanjšanje resnosti odtegnitvenega sindroma po zaključku intravenske infuzije UFH je priporočljivo preiti na subkutano dajanje UFH v odmerku 12.500 U 2-krat na dan 1-2 dni. Pred koncem intravenske uporabe je priporočljivo infundirati UFH v polovičnem odmerku 4 ure.

Neželeni učinki: krvavitve (vključno z intrakranialnimi, retroperitonealnimi, v nadledvičnih žlezah), preobčutljivostne reakcije (zvišana telesna temperatura, izpuščaj, bronhospazem, anafilaksa), trombocitopenija (1-2% bolnikov) - zgodaj (2-3 dni zdravljenja) in pozno avtoimunska (od 5. dne), nekroza kože, prehodna alopecija, hiperlipidemija, osteoporoza z dolgotrajnim zdravljenjem.

Pri hudih krvavitvah lahko IV protamin uporabimo za nevtralizacijo antikoagulantnega učinka UFH. Menijo, da 1 mg protamina veže 100 enot. heparin. V skladu s tem po intravenskem dajanju 5000 enot. UFH zahteva 50 mg protamina. Upoštevati je treba samo UFH, dan v zadnjih 3-4 urah, saj je razpolovni čas UFH približno 60 minut. Bolnik, ki prejema infuzijo UFH s hitrostjo 1250 U / h, potrebuje približno 30 mg protamina. Protamin je treba dajati počasi (v 1-3 minutah), saj lahko povzroči hipotenzijo in bradikardijo. Za potrditev nevtralizacije UFH je priporočljivo uporabiti definicijo APTT.

Pripravki za enoksaparin (EP): Clexane
Oblika sproščanja: vodna raztopina za injiciranje (100 mg v 1 ml) v pripravljenih injekcijskih brizgah po 0,2, 0,4, 06, 0,8 in 1,0 ml. 1 mg EP ustreza 100 anti-Xa-U.

Farmakodinamika: Razmerje med anti-Xa in antitrombinsko aktivnostjo v EP je približno 3,9. Po intravenskem dajanju učinek traja 6 ur, po subkutanem dajanju vrh opazimo po 3-3,5 urah, trajanje učinka pa približno 24 ur. Glede na učinkovitost pri zdravljenju ACS brez povišanja ST je EP verjetno nekoliko boljši od NFG.

Farmakokinetika: Pri subkutani uporabi se EP hitro in skoraj v celoti absorbira (biološka uporabnost 95%). Najvišja koncentracija po s / c dajanju 40 mg se ustvari po 3 urah, razpolovni čas je približno 4 ure, podaljša se pri ledvični odpovedi in pri starejših, vendar prilagoditev odmerka v teh primerih ni potrebna.

Indikacije, kontraindikacije in neželeni učinki: glejte UFH. Če se nevarna krvavitev pojavi v 8 urah po uvedbi EP in druge LMWH, bo morda potrebno intravensko dajanje protamina v odmerku 1 mg na 100 enot anti Xa (1 mg × 100 enot EP). Če se krvavitev nadaljuje, je treba na 100 enot anti-XA LMWH dodati 0,5 mg protamina. Po 8 urah so potrebni manjši odmerki protamina.

Prijava za ACS:
Bolus 30 mg IV curek, čemur sledi dajanje SC v odmerku 1 mg / kg vsakih 12 ur. Trajanje zdravljenja 2-8 dni.

Previdnostni ukrepi. EP in druge LMWH se ne injicirajo intramuskularno, v brizgi se ne mešajo z drugimi zdravili. Med injiciranjem se igla vstavi navpično po celotni dolžini v debelino kože, vpne v gubo, ki se do konca injekcije ne poravna in mesto injiciranja ne podrgne. Pred zdravljenjem in vsak dan med zdravljenjem spremljamo število krvnih ploščic, pri čemer se slednje zmanjša za 30-50%, zdravilo se takoj prekliče.

Dalteparin (DP) Priprave: Fragmin
Oblika sproščanja: vodna raztopina za injiciranje v ampulah (10.000 ie v 1 ml) in v pripravljenih 0,2 ml injekcijskih brizgah, ki vsebujejo 2500 ie ali 5000 ie.

Farmakodinamika: razmerje med anti-Xa in antitrombinsko aktivnostjo pri DP je približno 2,2. Po subkutani uporabi učinek traja 16 ur.

Farmakokinetika: Pri subkutani uporabi DP je biološka uporabnost 87%. Razpolovni čas po intravenski injekciji je približno 2 uri, po subkutani injekciji približno 3-4 ure se podaljša pri odpovedi ledvic in pri starejših, vendar prilagoditev odmerka v teh primerih ni potrebna.

Indikacije, kontraindikacije in neželeni učinki: glejte UFH.

Uporaba za ACS: SC v odmerku 120 IU / kg (največ 10.000 IU) vsakih 12 ur 5-8 dni. Možno je tudi daljše trajanje zdravljenja.

Previdnostni ukrepi: glejte Enoxaparin.

Nadroparin (Np) Pripravki: Fraxiparin
Oblika sproščanja: vodna raztopina za injiciranje (2500 ie mg v 1 ml) v pripravljenih injekcijskih brizgah po 0,3, 0,6, 1,0 ml.

Farmakodinamika: Razmerje aktivnosti anti-Xa in aktivnosti antitrombina v Np je približno 3,5. Po subkutani uporabi se vrh delovanja opazi po 3 urah, učinek pa traja približno 24 ur.

Glede učinkovitosti pri zdravljenju ACS brez zvišanja ST je Np enak UFH.

Farmakokinetika: Pri subkutani uporabi je biološka uporabnost Np 98%. Razpolovna doba približno 3,5 ure.

Indikacije, kontraindikacije in neželeni učinki: glejte UFH.

Prijava za ACS:

Bolus 0,3 ml intravensko, nato pa subkutano dajanje v odmerku 0,1 ml / 10 kg vsakih 12 ur, trajanje zdravljenja pa je 2-8 (14) dni. Previdnostni ukrepi: glejte Enoxaparin.

Posredni antikoagulanti

Zdravila v tej skupini pogosto imenujemo peroralni antikoagulanti (PA). Po mehanizmu delovanja so antagonisti vitamina K, ki ima ključno vlogo v zadnji fazi sinteze številnih pomembnih koagulacijskih faktorjev..

Prehod številnih koagulacijskih faktorjev v aktivno obliko se pojavi kot posledica karboksilacije ostankov njihove glutaminske kisline s pomočjo vitamina K. Med karboksilacijo se vitamin K oksidira v epoksi in nato z epoksi reduktazo spet reducira v aktivno obliko. PA zavirajo epoksi reduktazo in preprečujejo obnovo vitamina K. Kot rezultat te blokade se moti proces karboksilacije in nastajajo neaktivni koagulacijski faktorji, odvisni od vitamina K (II, VII, IX, X, beljakovine C in S).

Tako PA zavirajo koagulacijske faktorje II, VII, IX in X, kar povzroča upočasnitev strjevanja krvi in ​​blokado njene aktivacije vzdolž zunanje poti (skozi faktor VII). Upoštevati je treba, da se hkrati z dejavniki strjevanja naravni antikoagulanti - protein C in njegov kofaktor protein S - zatrejo, kar je zelo pomembno, ker poruši ravnovesje med koagulacijskim in antikoagulacijskim sistemom.

Ker predhodno sintetizirani dejavniki koagulacije še nekaj časa krožijo v krvi, učinek PA nastopi počasi, z zamudo 24-48 ur.

Glavna metoda za nadzor delovanja PA je protrombinski čas (PT), ki odraža delovanje faktorjev koagulacije plazme, kadar se aktivira z zunanjim mehanizmom. Ker Ker je vrednost PT odvisna tudi od tromboplastina, ki se uporablja v laboratoriju, je za pravilnejšo oceno običajno izračunati protrombinski indeks (PI): razmerje PT normalne plazme do PT preučevane plazme, izraženo v odstotkih. Mednarodno normalizirano razmerje (INR) se vedno bolj uporablja, saj se razmerje med PT preučevane plazme in PT normalne plazme poveča na stopnjo, enako enaki "mednarodnemu indeksu občutljivosti", dobljenemu pri primerjavi tromboplastina, uporabljenega v laboratoriju, z referenčnim standardom, ki ga je registrirala WHO.

Tako se učinek PA kaže z raztezanjem PT, zmanjšanjem PI in povečanjem INR..

PA so učinkoviti za zdravljenje tromboze in trombembolije različnih lokalizacij ter dolgoročno preprečevanje tromboze in embolije pri bolnikih z velikim tveganjem za te zaplete (atrijska fibrilacija, protetične srčne zaklopke, stanje po CABG), za sekundarno preprečevanje MI.

Podatki o koristih PA za zdravljenje ACS so protislovni; trenutno je PA priporočljiva le za tiste bolnike z ACS, ki po stabilizaciji stanja potrebujejo dolgotrajno vzdrževanje hipokoagulacije (atrijska fibrilacija, ventilne proteze). Vendar obstajajo dokazi v prid sposobnosti PA, da dopolni učinek aspirina pri bolnikih z ACS brez povišanja ST, tako v prvih 48 urah kot med dolgotrajnim zdravljenjem po stabilizaciji stanja. To je treba upoštevati v primerih, ko je pacientov učinek aspirina nezadosten, vendar klopidogrela iz nekega razloga ni mogoče uporabiti..

Varfarin (Warfarin, Coumadin)
Oblika sproščanja: 2,5 mg tablete.

Farmakodinamika: Začetek delovanja 12–48 ur, največji učinek 3-5 dni, trajanje delovanja do 5 dni.

Farmakokinetika: Biološka uporabnost varfarina (Vf) je velika, vnos hrane na to ne vpliva. Vf je 97% vezan na beljakovine v plazmi. Presnova se izvaja v jetrih s tvorbo neaktivnih presnovkov. Razpolovni čas je 40 ur (od 1,5 do 2,5 dni). Izločanje presnovkov poteka preko ledvic. Motnje delovanja jeter lahko povzročijo zamudo pri uničenju Vf, kar zahteva prilagoditev odmerka.

Indikacija: preprečevanje tromboze in trombembolije.

Kratkoročno: akutna venska tromboza in pljučna trombembolija (skupaj s heparinom); pooperativna tromboza; ponovljeni MI; priprava na kardioverzijo za atrijsko fibrilacijo-flutter; kirurško ali trombolitično zdravljenje tromboze (poleg tega).

Dolgoročno: ponavljajoča se venska tromboza ali pljučna embolija; protetika srčnih zaklopk in krvnih žil (tudi v kombinaciji z acetilsalicilno kislino); kronična oblika atrijske fibrilacije; sekundarno preprečevanje MI; periferna arterijska tromboza.

Kontraindikacije: akutna krvavitev; hude kršitve delovanja jeter in ledvic; huda nenadzorovana arterijska hipertenzija; nosečnost in dojenje.

Uporaba: Dnevni odmerek se jemlje peroralno ob istem času dneva. Začetni odmerki Vf so običajno 2,5-5 mg (1-2 tableti po 2,5 mg). Nadaljnji režim odmerjanja se določi individualno, odvisno od ravni mednarodnega normaliziranega razmerja (INR). Pri akutni trombozi, ponavljajoči se emboliji in protetiki srčnih zaklopk so ciljne vrednosti INR 2,5-3,5, pri preprečevanju embolije in tromboze - 2,0-3,0, s kombinacijo HF z ASA - 2,0-2,5. Za poenostavitev izbire odmerkov Vf je priporočljiv poseben algoritem za začetno zdravljenje (tabela 3).

V primerih akutne tromboze se Vf kombinira s heparinom, ki se prekliče šele po začetku antikoagulantnega delovanja Vf (na 3-5. Dan zdravljenja).

Nadzor zdravljenja se izvaja na ravni INR. Ta parameter se določi na začetku, nato pa vsak dan v prvih dneh zdravljenja ali vsaj enkrat v 2-3 dneh s počasnejšim izbiranjem odmerka. Ko je ciljna raven INR dosežena v dveh ponovitvah, se tedensko odvzamejo nadaljnji vzorci krvi. Če ostane INR stabilen v enem mesecu, se kontrolne študije INR opravijo enkrat na 4-8 tednov. Izredne določitve INR so potrebne, če se pojavijo znaki krvavitve, prehod na drugo PA, predpisovanje, odpoved ali sprememba odmerka drugih zdravil, situacije, ki spremenijo raven vitamina K v telesu (nenadne spremembe v prehrani, driska in drugi vzroki za malabsorpcijo, okužbe, travme itd.).

Neželeni učinki in zapleti: krvavitev (0,9-2,7%), povečana krvavitev, krvavitve, redko driska, povečane transaminaze, vaskulitis, ekcem, nekroza kože, alopecija, zelo redko sindrom modrih prstov.

Optimalna raven odmerjanja Vf leži na meji krvavitve, zato ima lahko bolnik manjše krvavitve (iz dlesni), ki ob nevarnosti lokalnih razmer (razjeda, urolitiaza) niso nevarne. Zdravljenje pomembnejših krvavitev - transfuzija sveže zamrznjene plazme ali polne krvi, majhni odmerki vitamina K (0,5-2,5 mg IV). Da bi preprečili krvavitev pred elektivno operacijo, se Vf odpove 4 dni prej (cilj je INR? 1,5).

ALGORITEM ZAČETKA ZDRAVILA Z WARFARINOM (Vserusko združenje za preučevanje tromboze, krvavitev in žilne patologije, 2002)

DNEVIINR (od 9 do 11 ur)Odmerki Vf v mg (vzeti po 17-19 h)
1. DANZačetni INR5,0 *
2. DAN2.55.0
2.5
1,0-2,5
0,0
3. dan3.05,0-10,0
2,5-5,0
0,0-2,5
0,0
4. DAN3.010,0
5,0-7,5
0,0-5,0
0,0
5. dan3.010,0
7,5-10,0
0,0-5,0
0,0
6. DAN3.07,5-12,5
5,0-10,0
0,0-7,5
0,0

* - pri starejših, shujšanih bolnikih in s krvnimi boleznimi - 2,5 mg

Medsebojno delovanje: Vf medsebojno deluje s široko paleto zdravil, med katerimi so najpomembnejša: salicilati, nesteroidna protivnetna zdravila, antibiotiki širokega spektra, barbiturati, fenitoin, klofibrat, peroralni antidiabetiki, statini. Ta zdravila lahko povečajo in oslabijo učinek Vf. Zato predpisovanje novih zdravil, spreminjanje odmerka ali odpoved zaužitih zdravil zahteva natančno in uravnoteženo analizo ter pogostejši laboratorijski nadzor..

Sincumar (acenokumarol, acenokumarin)
Oblika sproščanja: 4 mg tablete.

Farmakodinamika: Začetek delovanja 12-24 ur kasneje, največji učinek 2-3 dni, trajanje delovanja do 4 dni.

Farmakokinetika: lastnosti blizu Vf.

Indikacije, kontraindikacije, neželeni učinki in zapleti: glej Vf.

Uporaba: začetni odmerki 4-8 mg. Vzdrževalni odmerki so določeni s ciljno ravnjo INR.

Fenilin (atrombon, fenidion, emandion, trombazol, trombofen)
Oblika sproščanja: 30 mg tablete.

Farmakodinamika: začetek delovanja po 8-10 urah, največji učinek po 24-30 urah, trajanje delovanja do 3-4 dni.

Farmakokinetika: lastnosti so blizu Vf.

Indikacije, kontraindikacije, neželeni učinki in zapleti: glej Vf.

Uporaba: začetni odmerki 30-60 mg. Vzdrževalni odmerki so določeni s ciljno ravnjo INR.

Zdravila spodbujajo endogeno fibrinolizo - naravni mehanizem za uničenje nastalih krvnih strdkov.

Fibrinolitični krvni sistem je sestavljen iz plazminogena in pripadajočih encimov, njegova naloga pa je odstraniti odvečne fibrinske strdke, da se obnovi prehodnost žile.

Plazminogen je glikoprotein, ki se sintetizira v jetrih in nenehno kroži v plazmi; lahko se veže na fibrin tromba. Po encimski pretvorbi (aktivaciji) iz neaktivnega plazminogena nastane plazmin - serinska proteaza, ki cepi fibrin, fibrinogen ter faktorje strjevanja krvi V in VIII, XII, zmanjšuje adhezijo trombocitov in povzroča njihovo razčlenitev.

Glavni in specifični aktivator plazminogena je tkivni aktivator plazminogena (TAP), ki ga proizvajajo endotelijske celice. Mehanizem delovanja TAP lahko pogojno razdelimo na tri stopnje: a) TAP se veže na plazminogen, ki se nahaja na fibrinu, in tvori trojni kompleks; b) TAP spodbuja prodiranje plazminogena v fibrin in pretvorbo plazminogena v plazmin; c) nastali plazmin razgradi fibrin in s tem uniči tromb.

Sposobnost aktiviranja plazminogena imajo tudi nekateri endogeni (aktivator urokinaze ali tkivnega plazminogena tipa urokinaze, faktor XII, kalikrein, kinini) in eksogeni dejavniki (bakterijska streptokinaza in stafilokinaza).

Plazmin ima tudi antagoniste - β2-antiplazmin, katerega aktivnost je v plazmi večja kot v globokih plasteh tromba, pa tudi β2-makroglobulin. Po drugi strani obstajajo zaviralci TAP (večinoma PAI-1), pa tudi eksogeni zaviralec fibrinolize - aminokaprojska kislina. Tako intenzivnost fibrinolize določa ravnovesje stimulativnih in zaviralnih učinkov tako na stopnji delovanja kot na stopnji aktivacije..

Sodobna fibrinolitična (trombolitična) sredstva temeljijo na spodbujanju tvorbe plazmina iz endogenega plazminogena, namesto da bi vnašali plazmin od zunaj. V tem primeru se sistemski učinek zdravila kombinira z lokalnim (na površini tromba - tam, kjer je prisoten fibrin-vezan plazminogen). Trombolitiki - aktivatorji plazminogena vključujejo: zdravila bakterijske narave (streptokinaza, anistreplaza, stafilokinaza), zdravila TAP (vključno z rekombinantno in mutantno TAP), urokinazo in njenimi analogi, druga zdravila.

Prva generacija trombolitikov (streptokinaza, urokinaza) nima fibrinske specifičnosti, tj. aktivira plazminogen, vezan na fibrin, in prosto krožijo. To vodi do pomembne sistemske fibrinolize, izčrpanja fibrinogena in β 2-antiplazmina, kar poveča tveganje za krvavitve.

Druga generacija trombolitikov (zdravila TAP, zdravila prourokinaze, anistreplaza, stafilokinaza) je zelo specifična za s fibrinom povezan plazminogen, čeprav povzroča zmerno sistemsko fibrinolizo, ki jo spremlja večje tveganje za intrakranialno krvavitev.

Zdravila tretje generacije (mutirane oblike TAP - reteplaza, tenekteplaza, monteplaza, lanoteplaza; himerne molekule, ki vsebujejo aktivne fragmente TAP ali urokinaze) imajo poleg visoke selektivnosti delovanja še številne dodatne prednosti, številna od teh zdravil so še v kliničnih preskušanjih.

Najbolj raziskani in uporabljeni trombolitiki so streptokinaza in alteplaza (zdravilo TAP).

Splošna načela uporabe trombolitikov

1. Trombolitike je treba uporabiti čim prej po pojavu prvih simptomov tromboze. Najboljše rezultate trombolize pri ACS z zvišanjem ST opazimo v prvih 1-4 urah od pojava kliničnih simptomov, zato se tromboliza začne brez čakanja na rezultate študij o označevalcih miokardne nekroze, še posebej, ker je lahko v prvih urah miokardnega infarkta rezultat negativen. Čas od sprejema pacienta do začetka uvajanja trombolitika ne sme presegati 30 minut.

2. Glavne indikacije za imenovanje trombolitikov: MI z zvišanjem ST, masivna pljučna trombembolija, tromboza in trombembolija perifernih arterij, tromboza umetnih srčnih zaklopk, vaskularni ranži in katetri;

3. Resnost trombolitičnega učinka je odvisna od odmerka vbrizganega zdravila; če je odmerek nezadosten, zdravilo inaktivira? 2-antiplazmin; če je odmerek prevelik, lahko povzroči hudo sistemsko fibrinolizo z nevarno krvavitvijo;

4. Fibrinolizo, ki jo povzročajo zdravila, spremlja reaktivno povečanje trombogenosti v krvi (predvsem zaradi aktivacije trombocitov), ​​zato je treba za preprečevanje ponovne okluzije pri ACS (15-20% bolnikov) hkrati predpisati antiagregacijska sredstva (aspirin) in antitrombine (heparine IV). več dni;

5. Odločitev o imenovanju trombolitikov se sprejme po natančnem pretehtanju možnih koristi in tveganj takega zdravljenja. Glede na relativne kontraindikacije za trombolizo so včasih kirurški posegi bolj zaželeni, če je to mogoče v kratkem času;

6. Pozitivni učinek trombolize na prognozo ACS je pri močnejših bolnikih bistveno močnejši, povečuje se sorazmerno s tveganjem za smrt.

7. Pri 10-40% bolnikov z arterijsko trombozo so trombolitiki lahko neučinkoviti. Možni razlogi za neučinkovitost trombolize pri ACS so: ne-trombotična okluzija arterije (krvavitev plaka, disekcija, okluzija s koščkom tkiva po PCI, močan krč v primeru zastrupitve s kokainom), slab dostop trombolitikov (motnje perfuzije zaradi kardiogenega šoka ali slabega kolateralnega krvnega pretoka), nekatere značilnosti tromboze;

8. Glavni zaplet trombolitične terapije je krvavitev, vklj. intrakranialna krvavitev. Za streptokinazo in anistreplazo (APSAC) sta značilni tudi alergijski reakciji in redko anafilaktični šok. Če je treba v 5 dneh do 12-24 mesecih po predhodni uporabi streptokinaze ali APSAC ponovno fibrinolizo ponovno uporabiti, je treba za preprečevanje odpornosti in anafilaksije zaradi morebitne tvorbe antistreptokoknih protiteles uporabiti druge trombolitike;

9. Ker so vsi trombolitiki beljakovinska zdravila, jih dajemo intravensko (redkeje intrakoronarno) brez mešanja z drugimi zdravili. Zaradi kratkega razpolovnega časa izločanja je za učinek potrebna sorazmerno dolga ali ponavljajoča se intravenska infuzija zdravila. Izjema so zdravila z daljšim razpolovnim časom (anistreplaza, reteplaza, tenekteplaza), ki jih lahko dajemo kot en sam bolus, kar je primerno v predbolnišnični fazi;

10. Stalno opazovanje bolnika je potrebno vsaj 3, in še bolje - 24 ur po začetku trombolize, da se oceni njena učinkovitost in pravočasno prepoznavanje zapletov.

Indikacije za imenovanje trombolitikov pri ACS

1. STEMI z zvišanjem segmenta ST v prvih 12 urah od pojava kliničnih simptomov, pod pogojem, da zvišanje ST presega 1 mm v vsaj 2 sosednjih odvodih prsnega koša ali vsaj 2 sosednjih odvodih iz okončin (določijo se sosednji odvodi v čelni ravnini) zaporedje: aVL, I, obrnjeni aVR, II, aVF, III.)

2. MI v prvih 12 urah po pojavu kliničnih simptomov in pojavu "novega" ali domnevno "novega" celotnega bloka levega snopa

3. Tromboliza je priporočljiva tudi za posteriorno-bazalni MI v prvih 12 urah od pojava kliničnih simptomov (posteriorno-bazalni ali pravi posteriorni MI, za katerega je značilen pojav visokega R v V1-2, ki se kaže v depresiji ST v V1-3 in / ali izolirani povišani ST v zadnjih odvodih (V7-8) in pogosto najvišji T v V1-3)

4. Poznejša tromboliza pri miokardnem infarktu z dvigom segmenta ST (v 12-24 urah po pojavu simptomov) je upravičena, če simptomi ishemije vztrajajo in povišanje ST presega 1 mm v vsaj dveh sosednjih torakalnih odvodih ali vsaj 2 sosednjih odvodih od udov.

Kontraindikacije za imenovanje trombolitikov

Absolutno: intrakranialna krvavitev katere koli narave; znane strukturne nepravilnosti intrakranialnih žil (npr. arteriovenske malformacije); intrakranialni maligni tumor (primarni ali metastatski); ishemična možganska kap v roku 3 mesecev (razen akutne ishemične možganske kapi, stare do 3 ure); sum na disekcijo aorte; aktivna krvavitev (razen menstruacije) ali hemoragična diateza; pomembne zaprte kraniocerebralne ali obrazne travme v zadnjih 3 mesecih.

Relativni (upošteva se ob upoštevanju verjetnih koristi in tveganj): dolgotrajna huda slabo nadzorovana arterijska hipertenzija (AH) v anamnezi; huda nenadzorovana hipertenzija ob sprejemu (SBP> 180 mm Hg ali DBP> 110 mm Hg; odprava hipertenzije ne zmanjša tveganja); anamneza ishemične kapi pred več kot 3 meseci, demence ali predhodno ugotovljene intrakranialne patologije, ki ni omenjena zgoraj; travmatično ali dolgotrajno (> 10 minut) kardiopulmonalno oživljanje, travma ali večja operacija, vključno z mrežnično lasersko terapijo 175 mm Hg. Umetnost. ali diastolični krvni tlak> 110 mm Hg. Umetnost. o hospitalizaciji.

Dejavnost:
-za manjše krvavitve: pritisnite, zataknite mesto krvavitve za 20-30 minut, lokalni nanosi hemostatikov.

-s hudo življenjsko nevarno krvavitvijo (iz prebavil, intrakranialno):

a) ustaviti dajanje trombolitikov, heparina, aspirina;

b) nujno ocenite raven hemoglobina, hematokrita, trombocitov, fibrinogena, protrombina, APTT;

c) upoštevati nevrološke simptome, ki se pojavijo v 24 urah po pojavu reperfuzije, povezane z intrakranialno krvavitvijo, dokler se ne dokaže nasprotno (posvetovanje z nevrologom in nevrokirurgom, MRI ali CT na zahtevo);

d) protamin sulfat 50 mg i.v. 1-3 minute za nevtralizacijo učinkov heparina (1 mg na 100 enot heparina, danega v preteklih 4 urah); transfuzija mase eritrocitov (hipotenzija ali zmanjšanje hematokrita za 90 mm Hg;

d) če hipotenzija vztraja, vazopresorji (dopamin);

e) TAP je najprimernejši za začetno hipotenzijo.

3. mrzlica (reakcija na razgradnjo plazminogena)

Dejavnosti: Promedol 2% 1 ml IV.

4. Reperfuzijske aritmije

Dejavnost:
a) Bezold-Jarischov refleks - vagotonija med reperfuzijo (bradikardija in hipotenzija): atropin, intravenska infuzija, začasni srčni spodbujevalnik, adrenomimetiki s trajno hipotenzijo - noradrenalin 5-30 μg / min IV;

b) bradikardija, pavze, popoln AV blok zaradi ishemije:

atropin, intravenska infuzija, redko zunanji spodbujevalnik;

c) idioventrikularni ritem

1. Osnovna in klinična farmakologija / Under. izd. B.G. Katzunga. Per. iz angleščine izd. E.E. Zwartau: V dveh zvezkih. - M.: Binom - SPb.: Nevsky Dialect, 1998. - T.2. - S.26-43.

2. Vavilova T.V., Kadinskaya M.I., Orlovsky P.I., Polezhaev D.A. Laboratorijski nadzor antikoagulantne terapije pri kirurških bolnikih. Metodična priporočila / ur. prof. V.L. Emmanuel in prof. V.V. Gritsenko. - SPb.: Založba SPbGMU, 2002. - 56 str..

3. Blizzard V.I. Priročnik za klinično farmakologijo kardiovaskularnih zdravil / 2. izd., Popravljeno. in dodajte. - M.: Založba BINOM - SPb.: Nevsky Dialect, 2002. - 926 str..

4. Register zdravil Rusije. Enciklopedija zdravil. M.: RLS, 2004. - 1497 s.

5. Priporočila VNOK za zdravljenje akutnega koronarnega sindroma brez vztrajnega povišanja segmenta ST na EKG. - 2003. - 42 s.

6. Priporočila za zagotavljanje nujne medicinske pomoči v Ruski federaciji / ur. A.G. Miroshnichenko, V.V. Ruksin / 2. izd., Rev. in dodajte. - SPb.: "Nevsko narečje" - "BHV-Peterburg", 2004. - 224 str..

7. Ruksin V.V. Nujna kardiologija / 4. izd., Rev. in dodajte. SPb.: "Nevsko narečje", 2000. - 503 str..

8. Imenik Vidal. Zdravila v Rusiji: Priročnik. M.: AstraFarmServis, 2003. - 1488 str..

9. Alpert J.C. in Thygesen K., et al. Redefiniran miokardni infarkt - soglasni dokument Skupnega evropskega kardiološkega združenja / American College of Cardiology Committee for Redefinition of Myocardial Infarction. Skupno evropsko združenje za kardiologijo / American College of Cardiology Committee. // JACC. - 2000. - letnik 36, številka 3. - str.959-969.

10. Antman E.M. et al. Smernice ACC / AHA za zdravljenje bolnikov z miokardnim infarktom z elevacijo ST-Povzetek Poročilo Ameriške akademije za kardiologijo / American Heart Association Task Force o praksah smernic (Pisni odbor za revizijo smernic iz leta 1999 za zdravljenje bolnikov z akutnimi boleznimi Miokardni infarkt) // JACC. - 2004. - Letn. 44, št. 3. - str. 671-719.

11. Bertrand M.E. et al. Obvladovanje akutnih koronarnih sindromov pri bolnikih, ki se kažejo brez trajnega povišanja segmenta ST. Delovna skupina za zdravljenje akutnih koronarnih sindromov Evropskega združenja za kardiologijo. // Eur Heart Journal. - 2002. - letnik 23. - P.1809-1840.

12. Braunwald E. in sod. Smernice ACC / AHA za zdravljenje bolnikov z nestabilno angino pektoris in miokardnim infarktom brez elevacije ST. Poročilo delovne skupine American College of Cardiology / American Heart Association o smernicah za prakso (odbor za zdravljenje bolnikov z nestabilno angino pektoris) // Journal of American College of Cardiology. - 2000. -Vol. 36, št. 3. - P.970-1062.

13. Braunwald E. in sod. Posodobitev smernic ACC / AHA 2002 za zdravljenje bolnikov z nestabilno angino pektoris in miokardnim infarktom brez elevacije ST-povzetek - Povzetek Članek Poročilo Ameriške akademije za kardiologijo / American Heart Association Task Force o smernicah za prakso (Odbor za upravljanje pacientov Z nestabilno angino) // JACC. - 2002. -Vol. 40, št. 7. - P.1366-1374.

14. Obvladovanje akutnih koronarnih sindromov: akutni koronarni sindromi brez vztrajnega dviga segmenta ST. Priporočila projektne skupine Evropskega kardiološkega združenja. // Eur Heart Journal. - 2000. - letnik 21. - P.1406-1432.

Preberite Več O Globoke Venske Tromboze

Vzroki za povečano raven bazofilov v krvi - norma za otroka, moške in ženske, kako znižati

Simptomi Bazofili so vrsta belih krvnih celic, ki pomagajo vzdrževati imunsko funkcijo. Njihova vloga je v zgodnjih fazah prepoznati in uničiti rakave patologije.

Vrste operacij za odstranjevanje krčnih žil in možne posledice

Simptomi Krčne žile ali krčne žile, te formulacije v flebologiji pomenijo patologijo, ki jo spremlja sprememba, to je deformacija ven. Posode, ki prenašajo kri do srca, se razširijo, podaljšajo, stene se stanjšajo in delovanje venskih zaklopk je moteno.

Kako poteka preprečevanje nastajanja krvnih strdkov v žilah (tromboza)??

Simptomi Datum objave članka: 16.09.2018Datum posodobitve članka: 3.06.2019Tvorba trombov je običajen zaščitni proces, vendar lahko, ne glede na vzrok, ki ga je sprožil, povzroči resne hemodinamske motnje.